來源：腫瘤資訊
在2018“Best of ASCO（BOA）”中各路腫瘤大咖齊聚一堂，一同回顧與探討今年ASCO大會(huì)的研究進(jìn)展。值此之際，泛生子攜手腫瘤專家通過“泛生子基因衛(wèi)星會(huì)”一同梳理、回顧ASCO大會(huì)基因檢測(cè)相關(guān)進(jìn)展。衛(wèi)星會(huì)上，【腫瘤資訊】有幸采訪到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、北京大學(xué)國際醫(yī)院梁軍教授，以及山東省腫瘤醫(yī)院朱慧教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院彭智教授和中國人民解放軍總醫(yī)院劉哲峰教授，與我們分享精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新風(fēng)向和新動(dòng)態(tài)。
腫瘤的免疫治療進(jìn)步很快，如能通過有效篩選標(biāo)志發(fā)現(xiàn)潛在獲益患者，可促進(jìn)免疫治療更有效地發(fā)揮作用。請(qǐng)您談?wù)劵驒z測(cè)在篩選潛在免疫治療獲益患者中的作用？
沈琳教授、博導(dǎo)、主任醫(yī)師
北京腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)
北京市腫瘤防治研究所副所長(zhǎng)
消化腫瘤內(nèi)科主任
I期臨床病房主任
任中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)MDT專委會(huì)主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)秘書長(zhǎng)及內(nèi)科組組長(zhǎng)
中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專委會(huì)候任主任委員等職務(wù)
一直致力于消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)藥物治療、抗腫瘤新藥的I-IV期臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，擔(dān)任科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“胃癌靶向治療新技術(shù)研究”項(xiàng)目首席專家。
沈琳教授：近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅猛。對(duì)于免疫治療敏感的腫瘤，全外顯子組檢測(cè)（WES）的需求并不十分強(qiáng)烈，但對(duì)于胃腸腫瘤等對(duì)免疫治療敏感性稍差的癌種，這方面的研究顯得尤為迫切。在胃腸腫瘤中，對(duì)免疫治療敏感人群的選擇要求非常高。目前結(jié)直腸癌、食管癌和胃癌的初步臨床研究顯示免疫單藥治療的有效率不到20%，故臨床上需要依靠基因檢測(cè)選擇合適的獲益人群。基于目前《Cell》雜志所發(fā)表的20多篇研究來看，免疫環(huán)境的異常與患者人群的基因譜相關(guān)，這就要求我們?cè)谂R床實(shí)踐中進(jìn)行更多相關(guān)的分析，包括已知信息（如高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[MSI-H]、腫瘤突變負(fù)荷[TMB]）、整體基因譜以及特殊基因的變化，在更多臨床積累與分析后再開展進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究。目前，全外顯子組檢測(cè)（WES）可能是更好的選擇，但也要綜合考慮價(jià)格因素與可行性，所以目前一個(gè)大Panel肯定是需要的，但如果是小Panel或者非選擇的小Panel可能是不夠的。
目前認(rèn)為，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）能很好的預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)，其中血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）更是當(dāng)前的熱點(diǎn)。請(qǐng)您談?wù)凾MB及bTMB在腫瘤免疫治療中的意義？
TMB在免疫治療中的意義
沈琳教授：大量研究數(shù)據(jù)顯示TMB可以作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)免疫治療的療效，TMB高的患者有可能形成新抗原，而新抗原的形成與PD-1/PD-L1的療效是明確相關(guān)的。所以，TMB是目前免疫治療中的重要指標(biāo)，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，對(duì)于MSI-H的患者，其TMB基本上都大于10（mut/mb），這類患者使用免疫治療是有效的。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)如POLE、POLD1突變的人群，其TMB要遠(yuǎn)高于MSI-H的患者，而這部分患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)也較好。因此，TMB高的胃腸道腫瘤患者也很有可能是免疫治療的獲益人群，這在其他實(shí)體瘤中已得到證實(shí)，但在胃腸道腫瘤仍需更多的臨床研究來支持。
TMB的cut-off值如何界定，是否如非小細(xì)胞肺癌的10（mut/mb）就足夠？我認(rèn)為不一定。另外，TMB的高低是檢測(cè)多少個(gè)基因得到的？國際上有文章報(bào)道在進(jìn)行幾十萬個(gè)基因檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃癌是一個(gè)TMB非常高的瘤種，但在臨床實(shí)踐中使用panel進(jìn)行檢測(cè)時(shí)TMB并沒有那么高。因此，臨床檢測(cè)的基因數(shù)量是否足夠，值得我們思考。胃癌作為中國的高發(fā)腫瘤，其復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他腫瘤，所以這一領(lǐng)域仍需要積累經(jīng)驗(yàn)。如果國內(nèi)的基因檢測(cè)公司能夠積累更大的樣本量基因譜，那么我們能真正測(cè)算中國患者中前10%/15%/20%人群的TMB表達(dá)情況以及對(duì)免疫治療的響應(yīng)狀態(tài)，這是很有意義的。
梁軍主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師
北京大學(xué)國際醫(yī)院 副院長(zhǎng)
北京大學(xué)國際醫(yī)院 腫瘤中心主任
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 大內(nèi)科副主任
兼任中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤姑息和康復(fù)專業(yè)委員會(huì)（CRPC）副主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)肝癌專家委員會(huì)副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員等職務(wù)。任《中國腫瘤臨床》編委、《臨床腫瘤學(xué)雜志》編委、《中華腫瘤防治雜志》編委、《The oncologist》編委、《實(shí)用腫瘤雜志》等多部雜志編委
梁軍教授：在免疫治療如火如荼的發(fā)展過程中，我們既看到很好的療效，也發(fā)現(xiàn)許多亟需解決的新問題，如免疫治療的獲益人群、免疫治療的療效評(píng)價(jià)、免疫治療聯(lián)合其他治療模式（靶向治療、化療）等。其中，要確定免疫治療的獲益人群就需要明確相關(guān)的biomarker，如PD-1的表達(dá)與否以及數(shù)值高低、免疫評(píng)分(CPS，聯(lián)合陽性評(píng)分)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）都是目前研究火熱的biomarker。
對(duì)于TMB，基于腸癌的研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H的患者，其TMB越大，對(duì)免疫治療的響應(yīng)越好。這一發(fā)現(xiàn)已擴(kuò)展到其他腫瘤，如最近在胃癌的研究上也觀察到TMB越大，免疫治療的療效越好。因此，TMB這一指標(biāo)經(jīng)過多個(gè)重要臨床研究的考驗(yàn)，很可能是非常好的免疫治療biomarker，未來仍需進(jìn)一步擴(kuò)大研究以證實(shí)其科學(xué)性與準(zhǔn)確性。當(dāng)然，我認(rèn)為免疫治療的療效預(yù)測(cè)可能需要綜合的指數(shù)來評(píng)判，而不僅僅單靠TMB一個(gè)指標(biāo)，例如結(jié)合PD-1的表達(dá)、CPS等，這需要進(jìn)一步的臨床研究與探索。
bTMB在腫瘤免疫治療中的意義
沈琳教授：眾所周知，液體活檢的可獲得性比組織活檢要好，且創(chuàng)傷小、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。但利用血液中的ctDNA來檢測(cè)TMB，雖然其結(jié)果目前也許還不能與組織樣本的結(jié)果相比，但是bTMB是一個(gè)非常好的方向，未來應(yīng)積累更多標(biāo)本，與患者最終的治療效果進(jìn)行匹配性分析，以得到一個(gè)新的、更好的biomarker。泛生子公司在這方面的工作走在了前列，希望能盡早看到有意義的研究結(jié)果。
梁軍教授：隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，我們能從血液的二代測(cè)序（NGS檢測(cè)）中發(fā)現(xiàn)遺傳信息的重要變化。在患者的動(dòng)態(tài)觀察中，組織病理檢測(cè)是很好的選擇，但即時(shí)性較差。因此，在血液中進(jìn)行NGS檢測(cè)是非常重要的，我們也稱之為液體病理檢測(cè)。bTMB檢測(cè)非常重要，也極具發(fā)展前景。臨床醫(yī)生應(yīng)積極和泛生子等基因檢測(cè)公司攜手把這一科學(xué)研究做好，進(jìn)一步提高bTMB與實(shí)體瘤組織病理的相符程度。
循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)因方便、損傷小而備受青睞，請(qǐng)談?wù)勊谀[瘤的整體診療過程中的作用？現(xiàn)有ctDNA檢測(cè)技術(shù)及各自特點(diǎn)？
朱慧教授、碩士研究生導(dǎo)師
山東省腫瘤醫(yī)院放療科特需病房副主任醫(yī)師
兼任中國抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)肺癌學(xué)組委員、中國抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)青年副主任委員、山東省抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)青年副主任委員
研究方向?yàn)榉伟┑呐R床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以
第一作者和通訊作者論著近20篇，SCI收錄17篇。主持科技部重點(diǎn)項(xiàng)目子課題、山東省自然基金面上項(xiàng)目、 山東省科技攻關(guān)項(xiàng)目及CSCO基金項(xiàng)目
朱慧教授：液態(tài)活檢在肺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用已經(jīng)非常廣泛，也得到了大家的認(rèn)可，與組織活檢這一金標(biāo)準(zhǔn)相比也有其自身的優(yōu)勢(shì)，如易獲得、可反復(fù)監(jiān)測(cè)，真正實(shí)現(xiàn)全程的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。這種無創(chuàng)的檢測(cè)可用于耐藥基因的篩查、病情的全程監(jiān)測(cè)以及療效的監(jiān)控。
未來，液態(tài)監(jiān)測(cè)可用于早期肺癌人群的篩查、術(shù)后輔助化療的人群選擇（通過外周血中ctDNA的含量選擇高危人群），還有耐藥基因的篩查。另外，目前泛生子開展非小細(xì)胞肺癌的達(dá)爾文計(jì)劃，通過液態(tài)活檢技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行多次免費(fèi)檢測(cè)，能實(shí)現(xiàn)晚期患者驅(qū)動(dòng)基因的監(jiān)測(cè)，同時(shí)能監(jiān)控治療療效，并在出現(xiàn)耐藥后對(duì)耐藥基因進(jìn)行檢測(cè)，還能對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，這些都非常具有實(shí)際意義。
劉哲峰教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師
解放軍總醫(yī)院呼吸腫瘤及內(nèi)鏡介入?？聘敝魅?/p>
兼任中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專家委員會(huì)常務(wù)委員、北京乳腺病防治學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員、北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)青年專家委員會(huì)副主任委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中國老年腫瘤學(xué)會(huì)（CGOS）姑息與康復(fù)分委會(huì)常務(wù)委員等職務(wù)
獲解放軍總醫(yī)院十杰青年
劉哲峰教授：目前針對(duì)液體活檢，尤其是血液中ctDNA的檢測(cè)方法，主要有：傳統(tǒng)的ARMS-PCR、最新的高靈敏度ddPCR以及NGS二代測(cè)序法。這幾種方法有各自的特點(diǎn)，包括檢測(cè)范圍、檢測(cè)靈敏度、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，臨床上需要根據(jù)患者的情況進(jìn)行選擇。一般來說，對(duì)于已知的藥物敏感基因或耐藥基因進(jìn)行單基因的位點(diǎn)檢測(cè)，推薦使用ddPCR法，其靈敏度更高、時(shí)間更短、費(fèi)用更低。而針對(duì)未知基因進(jìn)行篩選則更推薦NGS法，其優(yōu)點(diǎn)是能提供更大的信息量，給臨床提供更多選擇，但費(fèi)用相對(duì)較高，時(shí)間較長(zhǎng)，需要醫(yī)生與患者耐心等待。因此，應(yīng)該根據(jù)不同的患者情況與不同的疾病需求選用相應(yīng)的ctDNA檢測(cè)方法。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，基因檢測(cè)在消化道腫瘤和肺癌中的應(yīng)用
在消化道腫瘤中的應(yīng)用
彭智副教授、醫(yī)學(xué)博士
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部和北京大學(xué)優(yōu)秀博士后
現(xiàn)就職于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科
兼任中國抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)分會(huì)青委委員、中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)內(nèi)科學(xué)組委員、《腫瘤綜合治療電子雜志》編委
主持包括國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金、北京市自然科學(xué)基金等多項(xiàng)科研基金項(xiàng)目，以第一作者發(fā)表SCI收錄論文近10篇，獲得國家發(fā)明專利1項(xiàng)，參譯醫(yī)學(xué)專著2本。2016年度華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)
彭智教授：消化道腫瘤涵蓋了多個(gè)瘤種，每個(gè)瘤種都不盡相同?；驒z測(cè)在消化道腫瘤的應(yīng)用，最早應(yīng)追溯到胃腸間質(zhì)瘤，c-kit突變、PDGFR突變都與治療療效、診斷密切相關(guān)。后續(xù)拓展到結(jié)直腸癌的KRAS、NRAS 和 BRAF 等突變檢測(cè)，以及胃癌 HER2 的檢測(cè)等。
隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及腫瘤生物學(xué)行為與分子機(jī)制的不斷發(fā)展，臨床上需要進(jìn)行更多的基因檢測(cè)，包括對(duì)于診斷與治療的補(bǔ)充，如PD-1單抗的療效判斷：哪些患者是獲益人群，哪些患者可能發(fā)生超進(jìn)展，哪些患者是無效的，哪些患者會(huì)發(fā)生繼發(fā)耐藥等，分子檢測(cè)都能提供提示性信息。實(shí)際上，目前的常規(guī)診療仍未跟上，很多信息是研究性質(zhì)的，并未在指南規(guī)范中提到。去年FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑用于MSI-H或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的患者，這是首次通過分子檢測(cè)、不限瘤種地批準(zhǔn)藥物上市，是分子檢測(cè)領(lǐng)域重大的里程碑。
今年ASCO討論了很多通過液體活檢檢測(cè)ctDNA、循環(huán)游離DNA（cfDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和bTMB的議題。對(duì)于腫瘤的藥物治療，特別是在耐藥問題、后續(xù)藥物的選擇問題，以及bTMB如何指導(dǎo)PD-1單抗治療方面都有一些新進(jìn)展。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，更多的分子檢測(cè)產(chǎn)品會(huì)運(yùn)用到腫瘤的診斷和治療，特別是在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)過程中會(huì)出現(xiàn)更多的新產(chǎn)品、新方法。
在肺癌中的應(yīng)用
劉哲峰教授：目前，靶向治療的耐藥機(jī)制研究主要集中在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，其中EGFR通路耐藥機(jī)制的研究相對(duì)透徹。今年ASCO上，更多的研究熱點(diǎn)集中在三代的EGFR TKI耐藥后的耐藥機(jī)制研究，以及ALK融合基因在一/二代ALK TKI耐藥后出現(xiàn)的不同耐藥模式。
針對(duì)EGFR通路，一/二代TKI耐藥模式主要集中在以下三種情況：活化基因的突變；旁路的擴(kuò)增和激活；細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化。三代TKI奧希替尼的耐藥模式與一/二代TKI基本一致，只是突變位點(diǎn)及其比例不同。一/二代TKI耐藥后，最常見的突變位點(diǎn)是20外顯子T790M突變，占比約為50%-60%；另外，15%-20%的患者會(huì)出現(xiàn)C-MET擴(kuò)增；還有5%的患者會(huì)出現(xiàn)小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。而三代TKI奧希替尼耐藥后，目前占比最大的耐藥位點(diǎn)是C797S的瞬時(shí)突變，其他的旁路激活與小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化也分別占有一定的比例，例如C-MET擴(kuò)增約15%-20%，同時(shí)還有KRAS突變、BRAF突變、mTOR通路激活，以及小細(xì)胞肺癌表型的轉(zhuǎn)化。因此，NGS檢測(cè)在整個(gè)治療過程與耐藥階段都具有重要的價(jià)值。
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