黏膜免疫系統(tǒng)的組成及疫苗應(yīng)用
黏膜免疫是近幾年來(lái)人們研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，黏膜是與抗原接觸的第一個(gè)部位，黏膜局部免疫和全身系統(tǒng)免疫對(duì)于防御病原體進(jìn)入機(jī)體至關(guān)重要。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)的滲透，現(xiàn)代免疫學(xué)深入到分子和基因水平。
黏膜免疫系統(tǒng)的組成
自20世紀(jì)50年代黏膜免疫概念產(chǎn)生以來(lái)，黏膜免疫系統(tǒng)（MIS）就一直被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。動(dòng)物機(jī)體內(nèi)存在強(qiáng)大的黏膜免疫系統(tǒng)，約占機(jī)體淋巴組織的50%以上。黏膜免疫系統(tǒng)（MIS）獨(dú)立存在于全身免疫系統(tǒng)之外，是抵抗病原微生物從黏膜入侵機(jī)體的主要屏障，也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分之一。黏膜免疫系統(tǒng)主要由一些黏膜相關(guān)的淋巴組織，包括支氣管相關(guān)淋巴組織、腸道相關(guān)淋巴組織和眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織以及微褶細(xì)胞（M細(xì)胞）組成，這些上皮淋巴組織結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為黏膜相關(guān)淋巴組織。豬體的口腔、鼻腔、呼吸道、消化道以及泌尿生殖道的表面被黏膜組織所覆蓋，其表面積達(dá)400m2，這些黏膜上存在著大量的免疫細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
黏膜免疫的機(jī)理
絕大多數(shù)的病毒感染是通過(guò)黏膜途徑，病毒感染的細(xì)胞和上皮細(xì)胞的黏膜面接觸后發(fā)生的病毒穿胞運(yùn)輸是病毒侵入黏膜的重要方式之一。病毒通過(guò)穿胞方式穿過(guò)黏膜屏障，然后經(jīng)由黏膜下的樹突狀細(xì)胞將病毒散布到相應(yīng)的靶細(xì)胞。體外研究表明，黏膜免疫誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答效應(yīng)的主要過(guò)程是產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A（sIgA），sIgA主要存在于唾液、乳液、胃腸液、呼吸道分泌液等是黏膜部位抵抗病原微生物和有害物質(zhì)的第一道防線。sIgA主要通過(guò)阻抑黏附、免疫排除、溶解細(xì)菌、中和病毒等機(jī)制來(lái)行使其多種生物功能。sIgA除了為黏膜表面提供一個(gè)免疫屏障防止微生物的黏附外，還具有抗炎癥和調(diào)理作用。
機(jī)體免疫細(xì)胞中絕大部分是黏膜免疫細(xì)胞，目前已知有多種細(xì)胞參與黏膜免疫，第一，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，主要功能是對(duì)病原體入侵及上皮細(xì)胞變性作出快速反應(yīng)。根據(jù)對(duì)小鼠的研究，推測(cè)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞具有特異的免疫效應(yīng)功能，包括細(xì)胞殺傷性活性、分泌干擾素，使上皮細(xì)胞的主要相容復(fù)合體MHC-II類抗原表達(dá)增加；第二，固有層是黏膜免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)場(chǎng)所，黏膜固有層細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和輔助細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞），其他免疫細(xì)胞有粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。固有層的主要功能為分泌多種細(xì)胞因子，誘發(fā)局部及全身抗體應(yīng)答，中和抗原物質(zhì)，清除外來(lái)抗原；第三，微褶細(xì)胞（M細(xì)胞）廣泛分布于胃腸道、口咽部、上下呼吸道、唾液腺管及生殖泌尿道中，具有黏附、轉(zhuǎn)運(yùn)大分子、顆粒和微生物的能力。經(jīng)M細(xì)胞黏附的抗原通常能夠引發(fā)分泌型IgA參加免疫應(yīng)答，因此M細(xì)胞黏附抗原被看作是啟動(dòng)粘黏膜免疫的關(guān)鍵步驟；第四，腸上皮細(xì)胞位于黏膜上皮層內(nèi)，其刷狀緣表面分布著致密的堿性磷酸酶，與sIgA和杯狀上皮細(xì)胞分泌的黏液組成重要的第一道黏膜屏障，腸上皮細(xì)胞還可產(chǎn)生大量調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-7、IL-8等。除特異性黏膜免疫應(yīng)答外，非特異黏膜免疫是動(dòng)物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸建立起來(lái)的一系列防御功能，主要由正常菌群、黏膜分泌物、腸上皮脫屑的物理作用、上皮組織的完整性、腸道的液體動(dòng)力系統(tǒng)等構(gòu)成。
黏膜免疫的功能
黏膜免疫系統(tǒng)的主要功能是為機(jī)體提供黏膜表面的防御作用。它包括非免疫保護(hù)和免疫保護(hù)兩個(gè)方面。宿主黏膜表面良好防御功能的保持有賴于非免疫保護(hù)作用和免疫應(yīng)答反應(yīng)兩者的健全和完整。非免疫保護(hù)包括：1）常駐正常菌群抑制潛在病菌的生長(zhǎng)；2）消化道蠕動(dòng)和氣管、支氣管纖毛上皮細(xì)胞的纖毛定向擺動(dòng)作以減少潛在病菌與上皮細(xì)胞的作用；3）胃酸、胃膽鹽的微環(huán)境不利于病菌生長(zhǎng)；4）黏膜上皮細(xì)胞分泌的糖蛋白構(gòu)成細(xì)胞膜的外被稱糖萼或細(xì)胞衣，在上皮表面與病菌間形成屏障；5）溶菌酶、乳鐵蛋白、乳過(guò)氧化物酶對(duì)某些病菌有抑殺作用。
黏膜免疫與疫苗
近年來(lái)疫苗投遞系統(tǒng)成為研究傳染病防御領(lǐng)域新技術(shù)的熱點(diǎn)之一。尤其是細(xì)菌活載體疫苗因具有培養(yǎng)方便，外源基因容量大，刺激細(xì)胞免疫力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)具有巨大的應(yīng)用潛力。細(xì)菌載體疫苗是新興現(xiàn)代疫苗的重要發(fā)展方向，所謂細(xì)菌載體疫苗是將所需的編碼病原菌特異性抗原的DNA片段插入減毒的病原菌或者共生菌中，提呈表達(dá)所編碼的抗原，以期達(dá)到預(yù)防一種或多種疾病的目的。通過(guò)活菌載體遞送疫苗抗原不僅可刺激腸道局部免疫應(yīng)答，又可針對(duì)特異性抗原產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，使機(jī)體可以獲得全面的保護(hù)力。以前的研究表明一些減毒細(xì)菌可作為疫苗抗原的載體，如沙門氏菌、弱毒李斯特菌等。國(guó)外學(xué)者以減毒沙門氏菌為載體在真核細(xì)胞中成功表達(dá)了lacZ基因、綠色熒光蛋白（GFP）基因、HIV-gp140基因、李斯特菌溶血素基因等。但沙門氏菌為載體傳遞DNA疫苗也存在潛在危險(xiǎn)性。首先，減毒細(xì)菌可能存在毒力返強(qiáng)的危險(xiǎn)；其次，質(zhì)粒DNA可能會(huì)整合到宿主細(xì)胞基因組，從而引起調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的基因紊亂、原癌基因和抑癌基因的表達(dá)失控、體細(xì)胞癌變、細(xì)胞轉(zhuǎn)型等一系列問(wèn)題。此外，減毒細(xì)菌對(duì)一些老弱病殘個(gè)體可能有潛在致病性。因此，選擇理想的疫苗抗原載體是建立生物學(xué)新技術(shù)的關(guān)鍵。理想的輸送抗原的載體應(yīng)該是能夠在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間存在，本身對(duì)機(jī)體既安全又能產(chǎn)生持續(xù)免疫力的一些微生物。
黏膜途徑免疫疫苗具有如下優(yōu)點(diǎn)，第一，絕大多數(shù)的微生物經(jīng)消化道、呼吸道和泌尿生殖道侵入機(jī)體而致病，而黏膜免疫可以在局部黏膜部位產(chǎn)生特異性的抗體反應(yīng)，來(lái)阻止病原微生物侵入或?qū)⑵錃?；第二，研究顯示在黏膜的某處受到抗原刺激的黏膜活性細(xì)胞，同時(shí)會(huì)在機(jī)體的其他黏膜效應(yīng)部位產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)。鼻黏膜接種進(jìn)行黏膜免疫簡(jiǎn)便易行，疫苗經(jīng)鼻黏膜部豐富毛細(xì)血管吸收后直接進(jìn)入全身循環(huán)，可免受胃腸道酶的破壞和肝臟對(duì)疫苗的消除效應(yīng)，有利于提高免疫效應(yīng)。另外，鼻黏膜接種可極大地減少疫苗用量，也使疫苗不良反應(yīng)的機(jī)率大大降低；第三，研究顯示，黏膜免疫在產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)的同時(shí)，也能產(chǎn)生很高的血清抗體效價(jià)，甚至能誘導(dǎo)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞活性；第四，與傳統(tǒng)的注射免疫接種方法相比，黏膜免疫操作比較方便，免疫副作用小，安全性好。
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