邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創(chuàng)辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫(yī)生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。
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各位，早！今天的主角是BRCA基因。
什么？
沒聽過？
那，安吉麗娜·朱莉總聽過吧？
啥？也不知道？
那《古墓麗影》、《史密斯夫婦》、《沉睡魔咒》等電影應(yīng)該看過吧？
說到這，是不是對安吉麗娜·朱莉有點(diǎn)印象啦？
對的，安吉麗娜·朱莉就是下面這位女神
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（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）
額，不好意思，搞錯(cuò)了，女神的打開方式不對，重來?。?！
請睜大雙眼，拿穩(wěn)手機(jī)，繼續(xù)下滑
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（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）
很美，對吧，但是在2013年5月，知名好萊塢影星、女神級人物安吉麗娜·朱莉自曝已經(jīng)接受預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除術(shù)，在2年后她再次行預(yù)防性的雙側(cè)輸卵管及卵巢的切除術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)。在“風(fēng)情萬種”的39歲接受手術(shù)切除乳腺以及卵巢，她的行為引起了全民的大討論，甚至上了CCTV。如下圖所示：
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（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）
（安吉麗娜·朱莉所采用的“雙側(cè)乳腺切除術(shù)”，并不是大眾所想象的雙乳切除，它是在保留一定的乳房結(jié)構(gòu)的情況下，經(jīng)過整合及再造，不會(huì)影響到病人的整體的外觀形象。）
在常人看來選擇手術(shù)切除女性最重要的器官需要很大的決心和勇氣。因?yàn)?/span>年輕且美麗，更因?yàn)?/span>她現(xiàn)在并沒有出現(xiàn)任何患病的跡象。那這樣一個(gè)當(dāng)紅、著名、靚麗的明星，她為何會(huì)做出這樣的選擇？
安吉麗娜·朱莉本人表示：我自身攜帶一個(gè)“錯(cuò)誤”的基因 BRCA1，這讓我有87%的幾率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌，切除乳腺后我的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)從87%降低到5%。我的孩子不用擔(dān)心因?yàn)槿橄侔┦プ砸训膵寢?/span>。
原來，這一切都跟BRCA基因有關(guān)，她的媽媽和小姨都攜帶突變的BRCA1基因，且為乳腺癌患者，其母親于49歲確診乳腺癌，56歲因卵巢癌去世。
至此，大家應(yīng)該都能夠簡單知道為什么要做基因檢測了吧？那么什么是BRCA基因呢？如果發(fā)生突變，有相應(yīng)的藥物治療嗎？
接下來，就跟邱醫(yī)生一起來看，更加詳細(xì)的BRCA基因介紹。
BRCA是人體的一種基因。BRCA基因全稱是“乳腺癌易感基因”，包括兩個(gè)基因：BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因發(fā)現(xiàn)于上個(gè)世紀(jì)90年代，分別位于第17號和第13號染色體，均為抑癌基因，其蛋白產(chǎn)物參與DNA修復(fù)等過程。已發(fā)現(xiàn)的BRCA1/2 基因變異有數(shù)千種，其中一些是明確的致病性突變。BRCA1/2致病性突變在人群中的發(fā)生率大約0.1%－0.3%，其在德系猶太人這一高風(fēng)險(xiǎn)的種族中發(fā)生率可達(dá)2.1%。它們的突變與乳腺癌和卵巢癌有著密切的關(guān)系。多項(xiàng)臨床研究顯示，攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，其他如輸卵管癌、胰腺癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加，男性罹患乳腺癌、前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加。（注意：只是患癌風(fēng)險(xiǎn)增加，并不一定患癌?。。。?/span>
作為遺傳性卵巢癌和乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)的抑癌基因，其翻譯的蛋白在雙鏈DNA斷裂修復(fù)中起重要作用。這個(gè)基因發(fā)生突變，使得其對腫瘤的抑制作用喪失，導(dǎo)致癌細(xì)胞的“野蠻生長”。
哪些人群需要做BRCA基因檢測？
因?yàn)?/span>BRCA1和BRCA2相關(guān)性乳腺癌和卵巢癌是最常見的遺傳性癌癥，所以，邱醫(yī)生建議以下兩種人群做BRCA基因檢測：
1. 已經(jīng)確診卵巢癌或乳腺癌的患者；
2. 一級親屬中有人是卵巢癌或乳腺癌的患者。
除了以上兩個(gè)大的范圍，其他一些人群也需要做BRCA基因檢測:
年輕乳腺癌患者（≤50歲）；
三陰性乳腺癌患者；
雙側(cè)乳腺癌或多發(fā)病灶者；
男性乳腺癌患者；
胰腺癌，前列腺癌家族史和／或個(gè)人史；
家族中有BRCA1/2基因的突變；
德系猶太人等高風(fēng)險(xiǎn)的種族；
腫瘤組織測序發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變，但未作胚系驗(yàn)證等
做BRCA基因檢測的意義在于？
對于普通人而言，患乳腺癌的概率約為12%，患卵巢癌的概率約為1.3%。
而BRCA1基因突變者，乳腺癌的概率上升到55-65%，年紀(jì)輕輕就會(huì)得乳腺癌；卵巢癌的概率也上升到39%。BRCA2基因突變帶來的后果也是類似的，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率則為11-17%。
檢測BRCA基因的意義不言而喻，簡單總結(jié)起來有三個(gè)階段性的意義：
1.對于高危人群而言，檢測BRCA基因可以及時(shí)篩查腫瘤，也可以幫助預(yù)防腫瘤的發(fā)生。
2.對于已經(jīng)確診的病人而言，檢測BRCA基因可以幫助判斷預(yù)后，對于個(gè)體化的藥物治療具有一定指導(dǎo)意義，可以指導(dǎo)乳腺癌/卵巢癌患者靶向用藥及化療用藥。
3.對于接受過相關(guān)治療的病人而言，BRCA基因檢測還可以幫助醫(yī)生評估腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以便于盡早的給予干預(yù)與治療，提高患者獲益。
鑒于BRCA1/2突變帶來DNA修復(fù)通路的缺陷，有BRCA1/2基因致病性突變的腫瘤對于作用于DNA的細(xì)胞毒性藥物（如：順鉑及卡鉑）更加敏感，此外，對同樣能阻礙DNA修復(fù)的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑也應(yīng)更加敏感。目前主要的靶向藥物就是PARP抑制劑，且多個(gè)PARP抑制劑已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療攜帶致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。
簡單介紹下PARP抑制劑的工作原理：
PARP和BRCA是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“兩大護(hù)法”。由于環(huán)境的影響，我們身體里無時(shí)無刻都在發(fā)生DNA突變，但由于PARP和BRCA的存在，保證了絕大部分的突變都能夠被順利修復(fù)。但有些人由于一些先天原因（遺傳），BRCA失去活性，修復(fù)能力下降，導(dǎo)致突變快速積累，這對癌細(xì)胞的生存以及增殖來說是非常有利的。但另一方面，也是不利的，因?yàn)橐呀?jīng)沒有了BRCA，如果再?zèng)]有了PARP，就徹底地失去了修復(fù)DNA的能力，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞極度混亂而死亡，即使癌細(xì)胞也不例外。這就是PARP抑制劑，選擇性殺死BRCA突變癌細(xì)胞的原因。
奧拉帕尼（Oplaparib）
生產(chǎn)廠家：阿斯利康
規(guī)格：50毫克（膠囊）
適應(yīng)癥：
1.適用在有害的或被懷疑有害的生殖系突變的BRCA晚期卵巢癌，曾被3種或更多化療既往線治療患者為單藥治療。
2.治療攜帶BRCA突變的HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌
用法用量：
·推薦的劑量是每天服用兩次400毫克（近日更改為300毫克2次/日）。
·繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。
·對于不良反應(yīng)，考慮治療或減少劑量的劑量中斷。
一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（SOLO-2）結(jié)果表明，在295名BRCA突變卵巢癌患者中，服用奧拉帕尼的患者無進(jìn)展生存期達(dá)到了19.1個(gè)月，而安慰劑只有5.5個(gè)月。基于此項(xiàng)研究，FDA的批準(zhǔn)奧拉帕尼用于BRCA突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。
另一項(xiàng)乳腺癌III期的臨床試驗(yàn)（OlympiAD）中，接受奧拉帕尼的205名患者中約有60％的患者腫瘤縮小，而接受化療的患者中有29％患者腫瘤縮小。接受奧拉帕尼治療的患者比接受化療的患者癌癥進(jìn)展的幾率降低了42％。奧拉帕尼組無進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月，化療組為4.2個(gè)月?；谶@個(gè)結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于攜帶BRAC突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
魯卡帕尼（Rucaparib，又名盧卡帕尼，商品名Rubraca）
生產(chǎn)廠家：克洛維斯腫瘤（ClovisOncology）
規(guī)格：200mg/片；300mg/片
適應(yīng)癥：已接受≥二線化療，鉑敏感或鉑耐藥復(fù)發(fā)并有BRCA突變的患者，更適合用于鉑耐藥患者。
用法用量：600mg口服，每天2次（尼卡帕尼用于鉑劑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療，不考慮BRCA狀態(tài)或是腫瘤同源重組狀態(tài)，與奧拉帕尼維持治療的適應(yīng)癥相似， 使用劑量為300毫克1次/日口服）
ARIEL-2試驗(yàn)評估魯卡帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)有BRCA突變患者的PFS高于無突變者（12.8月vs.5.2月）。III期臨床ARIEL3研究結(jié)果，130名BRCA突變卵巢癌患者中，服用魯卡帕尼的患者無進(jìn)展生存期為16.6個(gè)月，而安慰劑組只有5.4個(gè)月。2016年12月19日，美國FDA批準(zhǔn)魯卡帕尼用于經(jīng)過兩線或兩線以上化療的和BRCA基因突變相關(guān)的晚期卵巢癌。魯卡帕尼是第二個(gè)獲批的PARP抑制劑。
尼拉帕尼（Niraparib，商品名Zejula）
生產(chǎn)廠家：TESARO
規(guī)格：100mg*90粒，膠囊
適應(yīng)癥：適用為有復(fù)發(fā)性表皮卵巢，輸卵管，或原發(fā)性腹膜癌患者對基于鉑化療是一個(gè)完全或部分緩解成年患者的維持治療。
用法用量：推薦劑量是300 mg，每天1次，隨餐或不隨餐服用。在睡前服用ZEJULA尼拉帕尼可能有助于緩解惡心。對于患者的不良反應(yīng)，可以考慮中斷治療，劑量減低，或給藥終止.
臨床試驗(yàn)一共招募了553名患有復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者，該試驗(yàn)顯示，當(dāng)患者存在BRCA突變，接受Zejula治療后中位無進(jìn)展生存期為21個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月；不僅如此，無BRCA突變的患者也能從中受益，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于無BRCA突變的患者，接受Zejula治療后中位無進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，而安慰劑組為3.9個(gè)月。該藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示無論是BRCA突變患者還是非突變患者，都能從Zejula治療中獲益。
目前國內(nèi)有很多的PARP抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段。
目前正在進(jìn)行的臨床研究
（可入組）
試驗(yàn)標(biāo)題
奧拉帕尼與恩雜魯胺/阿比特龍對比治療前列腺癌研究
適應(yīng)癥
轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌
試驗(yàn)?zāi)康?/span>
確定Olaparib與研究者選擇的恩雜魯胺或醋酸阿比特龍相比在BRCA1、BRCA2或ATM基因突變的mCRPC受試者中的療效(根據(jù)rPFS評估結(jié)果)(隊(duì)列A)
試驗(yàn)信息
試驗(yàn)分類： 安全性和有效性
試驗(yàn)分期： III期
設(shè)計(jì)類型： 平行分組
隨機(jī)化： 隨機(jī)化
盲法： 開放
試驗(yàn)范圍： 國際多中心試驗(yàn)
目標(biāo)入組人數(shù)：總體380人， 中國40人
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1 在開始任何研究步驟前簽署知情同意書。
2 男性≥18歲。
3 組織學(xué)上確診前列腺癌。
4 作為接受恩雜魯胺或醋酸阿比特龍的候選者，記錄的現(xiàn)有證據(jù)表明患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌，轉(zhuǎn)移性狀態(tài)是指至少具有以下一個(gè)特征：(1)骨掃描或CT/MRI掃描記錄有轉(zhuǎn)移性病灶。疾病擴(kuò)展至局部盆腔淋巴結(jié)或局部復(fù)發(fā)疾病(如，膀胱、直腸)的受試者不具有合格性。
5 受試者既往在接受NHA(如，醋酸阿比特龍和/或恩雜魯胺)治療mCRPC時(shí)必須出現(xiàn)進(jìn)展。進(jìn)展由當(dāng)?shù)匮芯空吲卸ā?/span>
6 隨機(jī)分配前28天內(nèi)血清睪酮水平≤50 ng/dL(≤1.75 nmol/L)。
7 既往未接受過去勢手術(shù)的受試者必須正在服用并自愿在整個(gè)研究治療期間繼續(xù)服用促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物(激動(dòng)劑或拮抗劑)。
8 入組研究時(shí)在雄激素阻斷治療期間(或雙側(cè)睪丸切除術(shù)后)發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展。進(jìn)展由當(dāng)?shù)匮芯空吲卸ā?/span>
9 根據(jù)Lynparza HRR測定(見第5.7.1節(jié)和第5.7.2節(jié))結(jié)果，腫瘤組織符合有資格的HRR突變。
目前正在進(jìn)行的臨床研究
（可入組）
試驗(yàn)標(biāo)題
IMP4297治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌
適應(yīng)癥
攜帶種系和/或體系BRCA1/2突變，既往接受過至少2線標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療的由組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期非粘液性卵巢上皮癌，輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌
試驗(yàn)?zāi)康?/span>
主要目的：受試者的客觀緩解率。次要目的：客觀緩解率、疾病控制率、臨床獲益率、無進(jìn)展生存期、總體生存期、緩解持續(xù)時(shí)間；探索性目的：探索性描述IMP4297的PK特征。評估藥物暴露情況與療效和AE之間的關(guān)系，評估給藥后的生物標(biāo)志物變化及其與藥物暴露和療效終點(diǎn)的相關(guān)性，探索同源重組修復(fù)缺失、雜合性丟失與療效的關(guān)系。
試驗(yàn)信息
試驗(yàn)分類： 其他
試驗(yàn)分期： II期
設(shè)計(jì)類型： 單臂試驗(yàn)
隨機(jī)化： 非隨機(jī)化
盲法： 開放
試驗(yàn)范圍： 國內(nèi)試驗(yàn)
目標(biāo)入組人數(shù)：國內(nèi)試驗(yàn)100人
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1 所有受試者在開始研究相關(guān)操作前均需簽署ICF；
2 ≥18歲由組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期非粘液性卵巢上皮癌，輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌的女性受試者；
3 由中心實(shí)驗(yàn)室確診為胚系和/或體系BRCA1/2突變；
4 既往接受過不少于2線含鉑化療出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；
5 最近一次含鉑方案治療結(jié)束后≤6個(gè)自然月未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展（基于臨床，CA125或者影像學(xué)判斷）；
6 根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)獨(dú)立的中心影像確認(rèn)至少有一處可測量的病灶；
7 美國東部腫瘤協(xié)作組織體力狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）評分0-1分；
參加臨床試驗(yàn)需提供資料：病理檢查報(bào)告，CT/MRI報(bào)告單，出院記錄（或門診記錄），查血單子等，具體可留言咨詢邱醫(yī)生。
