近兩年，隨著靶向及免疫治療研究與基因分型相關(guān)研究的深入，越來(lái)越多效果好，副作用少的藥物成為結(jié)直腸癌患者個(gè)體化治療和綜合治療的新選擇，結(jié)直腸癌患者的整體治療預(yù)期都得到了很大的改善。
結(jié)直腸癌相關(guān)的基因靶點(diǎn)：
MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK
相關(guān)靶向藥有：
MSI（H）——派姆單抗；納武單抗
BRAF（+）——達(dá)拉非尼、曲美替尼；威羅菲尼
RAS（KRAS-/NRAS-）——西妥昔單抗；帕尼單抗（抗EGFR）
HER2（+）——曲妥珠單抗
NTRK（+）——拉羅替尼；恩曲替尼
抗血管生成靶向藥：
VEGF——貝伐珠單抗、阿柏西普
VEGFR——雷莫蘆單抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
化療藥包括：
5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣、卡培他濱、替吉奧（S-1）、TAS-102（trifluridine/tipiracil）
目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)多種藥物可以治療結(jié)直腸癌，其中僅只有4種與遺傳基因突變相關(guān)，需要檢測(cè)生物標(biāo)記物。2019年結(jié)直腸癌治療有哪些新進(jìn)展呢？無(wú)疑是美國(guó)NCCN指南和中國(guó)CSCO指南都對(duì)結(jié)直腸癌患者的用藥治療做了詳細(xì)且大范圍更新，我們一起來(lái)看看吧！
2019美國(guó)NCCN指南更新
2019年結(jié)直腸癌NCCN治療指南的更新增加了基于檢測(cè)生物標(biāo)記物的的治療方法，包括RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK和NTRK融合靶點(diǎn)。
RAS陰性用化療聯(lián)合抗EGFR治療
在96例RAS野生型（RAS-）轉(zhuǎn)移性CRC 患者的II期VOLFI試驗(yàn)中，改良的FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI; 5-氟尿嘧啶/亞葉酸/奧沙利鉑/伊立替康）聯(lián)合EGFR單克隆抗體治療獲得了很高的應(yīng)答率。
在VOLFI試驗(yàn)中，96名患有RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者以2：1的比例隨機(jī)分配至mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗（n = 63）或僅mFOLFOXIRI（n= 33）。聯(lián)合帕尼單抗組有效率為85.7％，而單獨(dú)使用mFOLFOXIRI為54.5％。
可用單抗類靶向藥清單
MSI-H/ dMMR患者免疫治療
盡管微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和錯(cuò)配修復(fù)（MMR）通常不是遺傳性的，但這并不排除Lynch（林奇）綜合征誘發(fā)的腫瘤，這在1%的BRAF V600E 結(jié)直腸癌中有所體現(xiàn)。如果有強(qiáng)烈的家族史，一定要進(jìn)行遺傳基因檢測(cè)。
最新指南指出要采用免疫組化的方法來(lái)檢測(cè)Lynch綜合征中出現(xiàn)的4種突變基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。
NCCN晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療指南中，針對(duì)MSI-H和dMMR患者的一線免疫治療選擇是nivolumab（納武單抗，Opdivo）或pembrolizumab（派姆單，Keytruda），或nivolumab和ipilimumab（伊匹單抗，Yervoy）的組合治療。這些建議屬于2B類推薦，適用于不適合細(xì)胞毒性化療聯(lián)合方案的患者。這些免疫治療藥物選擇也在指南中列為dMMR / MSI-H患者的二線和三線治療建議。
可用MSI-H靶向藥清單
針對(duì)NTRK靶向治療
Larotrectinib（拉羅替尼，Vitrakvi）現(xiàn)在是 針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線治療選擇，該患者基因檢測(cè)需要測(cè)出NTRK基因融合陽(yáng)性，該藥的臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表于2018年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。
因此，F(xiàn)DA于2018年11月批準(zhǔn)用拉羅替尼治療成人和兒童腫實(shí)體腫瘤患者，只要患者具有NTRK基因融合，沒(méi)有已知的獲得性抗性突變，病情已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的死亡風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有令人滿意的替代治療方案或治療后已經(jīng)發(fā)生進(jìn)展。這項(xiàng)全癌種臨床試驗(yàn)，入組了4例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，1例患者應(yīng)答良好。
NTRK融合（+）靶向藥清單
BRAF 突變靶向治療
約8％-15％的CRC患者有BRAF突變。這是癌變的早期事件，通常與年齡較大和右側(cè)腫瘤有關(guān)。這部分患者難以治療，這類癌癥更具攻擊性?；加蠦RAF突變的患者的壽命大約是其他類型患者的一半。
BRAF突變也與MSI-H相關(guān)，被認(rèn)為是由于MLH1的甲基化過(guò)度。歷史上，BRAF抑制劑單一療法在CRC的臨床試驗(yàn)中令人失望，但聯(lián)合用藥方法顯示出更大的希望。
BEACON CRC的III期臨床試驗(yàn)評(píng)估了轉(zhuǎn)移性CRC中BRAF，MEK和EGFR抑制劑（分別為encorafenib，binimetinib和cetuximab）的組合。在30例患有BRAFV600E-突變轉(zhuǎn)移性CRC的患者中，encorafenib/ binimetinib +西妥昔單抗治療的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為8個(gè)月，總生存期的中位數(shù)為15.3個(gè)月，總體緩解率為48％，其中3例患者完全緩解。
作為《 NCCN指南》的重要更新，納入了針對(duì)BRAF突變（V600E）CRC 患者進(jìn)行聯(lián)合治療的新選擇。作為二線治療選擇，指南現(xiàn)已包括達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗（EGFR抗體），或康奈非尼（BRAF抑制劑）+考比替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗。
可用BRAF（+）靶向藥清單
2019中國(guó)CSCO指南更新
本次指南首次將左半右半寫入指南，但僅限于潛在可切除腸癌和姑息一線治療的患者。RAS 和BRAF 均野生型患者根據(jù)原發(fā)灶位于左側(cè)結(jié)直腸還是右側(cè)結(jié)腸進(jìn)一步分層。
對(duì)于左半和右半不同部位的結(jié)直腸癌用藥，基因檢測(cè)后RAS/BRAF陰性（野生型）的患者，用藥就有講究了！大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，左側(cè)結(jié)直腸癌，用西妥昔單抗治療效果更好，而右側(cè)病變的話，用西妥昔單抗治療效果就不理想，具體情況如下。
左側(cè)病灶包括：降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸
右側(cè)病灶包括：升結(jié)腸、橫結(jié)腸、盲腸
一線治療
左側(cè)結(jié)直腸癌
原發(fā)灶位于左側(cè)結(jié)直腸的首選化療±西妥昔單抗（Ⅰ級(jí)推薦）
具體方案如下，
I級(jí)推薦方案（首選）：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗
II級(jí)推薦方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗
右側(cè)結(jié)直腸癌
原發(fā)灶位于右側(cè)結(jié)腸癌的首選化療±貝伐珠單抗（Ⅰ級(jí)推薦），姑息一線治療中，對(duì)原發(fā)灶位于右側(cè)結(jié)腸且使用貝伐珠單抗有禁忌的患者，建議FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔單抗作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。
具體方案如下，
I級(jí)推薦方案（首選）：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±貝伐單抗；FOLFOXIRI±貝伐單抗
II級(jí)推薦方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗；
比較細(xì)心的讀者可能會(huì)注意到：兩側(cè)不同發(fā)病部位，用藥方案正好是相反的！左側(cè)病灶首選的靶向藥是西妥昔單抗，而右側(cè)首選的是貝伐單抗！另外，在RAS 或BRAF 突變型患者中，也將FOLFOXIRI± 貝伐珠單抗從Ⅱ級(jí)推薦修改為Ⅰ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。
二線、三線治療更新
免疫檢查點(diǎn)抑制劑寫入2019年CSCO指南。對(duì)不適合強(qiáng)烈治療的MSI-H/dMMR一線治療患者和所有MSI-H/dMMR二線及以上的患者，增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為Ⅱ級(jí)推薦（2A 類證據(jù)）。依據(jù)是2018版NCCN指南推薦對(duì)于MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌可接受帕博利珠單抗和納武利尤單抗治療，盡管中國(guó)尚無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的相關(guān)數(shù)據(jù)。
伊立替康+卡培他濱±貝伐珠單抗從Ⅲ級(jí)推薦提升至Ⅱ級(jí)推薦（1B 類證據(jù)），用于二線治療。該推薦是基于AXEPT研究的結(jié)果。
對(duì)于RAS 野生/BRAF V600E突變的患者，二線和三線治療中，新增伊立替康+ 西妥昔單抗+維莫非尼作為Ⅲ級(jí)推薦（2B 類證據(jù)）。該推薦是依據(jù)2018版NCCN指南對(duì)該方案的推薦，盡管中國(guó)尚無(wú)維莫非尼在BRAF V600E突變結(jié)直腸癌的相關(guān)數(shù)據(jù)。
國(guó)產(chǎn)新藥呋喹替尼作為Ⅰ級(jí)推薦（1A 類證據(jù)）寫入三線治療，無(wú)論RAS和BRAF 基因狀態(tài)。該推薦是基于FRESCO研究的結(jié)果。
瑞戈非尼推薦第一周期采用劑量滴定的方法：即第一周80mg/d，第二周120mg/d，第三周160mg/d”。
可用多激酶抑制劑清單
總結(jié)
https://jnccn.org/view/journals/jnccn/17/5.5/article-p599.xml#F1
http://www.liangyihui.net/doc/49414
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