赤壁之戰(zhàn)后，劉備取得荊州四郡，即等待機會進(jìn)圖益州。
漢中張魯的官職原本是劉璋的父親劉焉所授， 劉焉死后，張魯以劉璋暗弱，不再聽從劉璋的號令，劉璋為此將張魯?shù)哪赣H及弟弟處死，又派龐羲攻擊張魯，但多次被張魯擊敗。
建安十三年(208年)，曹操率軍南下，劉璋派張松前往與曹操交好，但張松沒有受到曹操禮待，回蜀后勸諫劉璋與曹操斷絕，而與劉備交好。 益州北部
建安十六年(211年)，劉璋聽聞曹操要率軍進(jìn)取漢中，非常擔(dān)憂，張松建議劉璋邀請劉備入川，讓其攻打張魯，防衛(wèi)益州。劉璋于是派遣法正、孟達(dá)領(lǐng)兵四千人迎接劉備，劉備率領(lǐng)龐統(tǒng)、黃忠、魏延、卓膺等將領(lǐng)入川。
劉璋設(shè)宴款待劉備之后，派兵增強劉備的軍力，又讓劉備督白水軍，讓其攻打張魯。劉備率軍進(jìn)駐葭萌，并未立即發(fā)動對張魯?shù)膽?zhàn)事，而是厚樹恩德以收眾心。
建安十七年(212年)，曹操攻打?qū)O權(quán)，孫權(quán)向劉備求救，劉備于是向劉璋請求增兵一萬，但劉璋只答應(yīng)給劉備兵四千。張松見劉備要回荊州，寫信勸劉備留下，但被哥哥張肅發(fā)現(xiàn)，張肅將張松舉報后，劉璋將張松處死，并敕令各個關(guān)口不讓劉備通行。劉備召白水督楊懷、高沛，責(zé)備他們對客人無禮，把這兩人處斬。劉備率領(lǐng)軍隊直接進(jìn)駐關(guān)頭，吞并了楊懷、高沛的部隊。繼續(xù)進(jìn)軍，占領(lǐng)涪城。 雙方關(guān)系徹底破裂。
建安十八年(213年)，益州從事鄭度聽到劉備起兵的消息，對劉璋說:"左將軍劉備孤軍深入，遠(yuǎn)道來襲，他部下士兵不到一萬人，而且將士并未全心歸附他，軍隊又沒有輜重，只能靠搶掠田野的莊稼為食。因此，最好的辦法是把巴西與梓潼境內(nèi)的百姓全部驅(qū)趕到內(nèi)水、涪水以西，把巴西與梓潼倉庫中的糧食物資以及田野里的莊稼全部燒掉，咱們高壘深溝，靜待變化。劉備率軍前來挑戰(zhàn)，咱們堅守不出。他們無處搶掠糧草，不過一百天，必然會自動撤退，等他們后退時咱們再出擊，一定可以捉到劉備。"劉備聽到消息后，十分憂慮，向法正詢問對策，法正說:"劉璋最終不會采用鄭度的計策，您不必?fù)?dān)心。"劉璋果然對部下說:"我聽說過抵抗敵人以保護(hù)百姓;從未聽說要遷徙百姓來躲避敵人的。"不用鄭度的計策。
劉璋派部將劉璝、泠苞、張任、鄧賢、吳懿等抵抗劉備，都被擊敗，退守綿竹，吳懿向劉備大軍投降。劉璋又派護(hù)軍南陽人李嚴(yán)、江夏人費觀統(tǒng)帥駐在綿竹的各路軍馬，但李嚴(yán)、費觀也率領(lǐng)自己的部下向劉備投降。劉備軍隊的勢力更加強大，分派部下將領(lǐng)去占領(lǐng)周圍各縣。劉璝、張任與劉璋的兒子劉循退守雒城，劉備進(jìn)軍把雒城圍住。張任率軍出城，在雁橋與劉備軍大戰(zhàn)，張任軍戰(zhàn)敗，張任戰(zhàn)死。
建安十九年(214年)，諸葛亮留關(guān)羽留守荊州，與張飛、越云率兵溯長江而上，攻克巴東。至江州，打敗并生擒了巴郡太守嚴(yán)顏。張飛呵斥嚴(yán)顏:"我大軍已到，你為什么不投降，而敢率軍頑抗!"嚴(yán)顏說:"你們無理奪取我江州，江州只有斷頭將軍，沒有投降將軍!"張飛大怒，命令左右部屬把嚴(yán)顏拉出去斬首。嚴(yán)顏形容舉止不變，說:"砍頭便砍頭，發(fā)什么火!"張飛佩服嚴(yán)顏的膽魄，將他釋放，并讓他做自己的賓客。諸葛亮派遣趙云經(jīng)外水出兵平定江陽、犍為，派張飛平定巴西、德陽。
劉備圍攻雒城近一年，龐統(tǒng)被流矢射中而死。法正寫信給劉璋，分析了形勢強弱，并說:"左將軍劉備起兵后，對您仍有舊情，實際上沒有惡意。我認(rèn)為您應(yīng)改變態(tài)度，以保住家門的尊貴。"劉璋未予答復(fù)。劉備攻破雒城，進(jìn)而包圍了成都。諸葛亮、張飛、趙去也率兵前來會合。
馬超知道張魯是個不值得與其計議大事的人，張魯?shù)牟繉畎旱热擞侄啻卧g毀他的才能，因此心中憂郁。劉備派建寧督郵李恢前去游說馬超，馬超便從武都逃到氐人部落，秘密寫信給劉備請求歸降。劉備派人制止了馬超，但暗中派兵給以幫助。馬超來到成都，劉備命他率軍駐扎城北，成都城內(nèi)的人非常震驚，心中恐懼。
劉備包圍成都數(shù)十天，派從事中郎涿郡人簡雍進(jìn)城勸降劉璋。此時城中還有精兵三萬人，糧食和絲帛可以支持一年，官吏和百姓都愿死戰(zhàn)到底。劉璋說:"我們父子統(tǒng)領(lǐng)益州二十余年，對百姓沒有什么恩德。百姓苦戰(zhàn)三年，暴尸荒野，實在是因為我劉璋的緣故，我怎能安心!"因此命令打開城門，和簡雍同乘一輛車出來投降，部屬無不傷心落淚。劉備把劉璋安置在公安這個地方，歸還他的全部財物，讓他佩帶振威將軍印綬。
劉備自此奪得益州，領(lǐng)益州牧，將劉璋安置到公安。劉備得益州后，實現(xiàn)了諸葛亮在隆中對中"跨有荊、益"的計策，為劉備建立了一個穩(wěn)固的基地。
劉備奪得益州后，孫權(quán)則向劉備索取荊州，劉備只說:"我得到?jīng)鲋莺螅ó?dāng)將荊州給你。"孫權(quán)因而忿恨，并且派呂蒙襲取長沙、零陵和桂陽三郡，與劉備爭奪荊州，破壞了孫劉聯(lián)盟;同時種下了日后孫權(quán)命呂蒙襲取荊州的禍根。
曹操在隨后一年(215年)占領(lǐng)漢中，危及蜀地安全，其間亦爆發(fā)過一些戰(zhàn)役，為著益州的安全，劉備于是在建安二十二年(217年)發(fā)動漢中之戰(zhàn)，與曹操爭奪漢中。
北宋文學(xué)家蘇軾評價益州之戰(zhàn):"先主反劉璋，兵意頗不義?？酌鞴藕澜埽文藶榇耸?。"并力贊嚴(yán)顏的寧死不屈，稱贊說:"劉璋固庸主，誰為死不二。嚴(yán)子獨何賢，談笑傲碪幾。國亡君已執(zhí)，嗟子死誰為。何人刻山石，使我空涕淚。吁嗟斷頭將，千古為病悸。"
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