美國華盛頓大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)教授Jeffrey Gordon以及他所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)是腸道菌群研究的先驅(qū)。他們2006年發(fā)表在Nature上的研究顯示，與瘦人的菌群組成相比，腸道中含量最豐富的兩類細(xì)菌，F(xiàn)irmicutes（厚壁菌門）和Bacteroidetes（擬桿菌門）在胖人中有明顯的改變，F(xiàn)irmicutes與Bacteroidetes豐度比值明顯升高。
他們還將具有這種特征性豐度比例的胖小鼠的腸道菌以及另一種瘦小鼠的腸道菌移植到無菌鼠的腸道中，兩周后令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，移植了胖小鼠菌群的無菌鼠的體內(nèi)脂肪重量比移植了瘦鼠腸道菌的增加了20%。
這一研究結(jié)果揭示了腸道菌群在肥胖發(fā)生中的重要作用，菌群結(jié)構(gòu)嚴(yán)重影響到宿主生理、病理的變化，在這以后，有關(guān)腸道菌群在肥胖等代謝性疾病中的研究逐漸升溫，成為生物、醫(yī)學(xué)界的一個(gè)科研熱點(diǎn)。
目前，這一領(lǐng)域中的研究主要集中于腸道菌群如何調(diào)節(jié)能量代謝，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，而對于十多年前 Jeff Gordon 的發(fā)現(xiàn) - 具有高豐度比例的厚壁菌門/擬桿菌門的“肥胖型”腸道菌群這一結(jié)構(gòu)是如何形成的，研究人員仍然不甚明了。
最近，我們組立了一個(gè)小課題 - 對高脂飲食后宿主的腸道菌變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正是高脂飲食下宿主腸道中膽汁酸濃度上升、種類變化、膽酸池?cái)U(kuò)大，從而快速、有效地改變了菌群結(jié)構(gòu)，宿主膽汁酸代謝水平的升高是形成“肥胖型”腸道菌群結(jié)構(gòu)特征的一個(gè)主要因素。
我們通過肥胖模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、芳香族類等代謝產(chǎn)物對于腸道菌群的改變均有不同程度的貢獻(xiàn)，而膽汁酸的改變與厚壁菌門、擬桿菌門等8個(gè)門層次的腸道菌變化相關(guān)性最強(qiáng)。膽汁酸是膽汁的主要有機(jī)成分，當(dāng)宿主食用含有脂肪的食物時(shí)，膽囊收縮，膽汁排入腸道幫助脂肪的消化和吸收；同時(shí)膽汁酸和腸道菌之間存在較強(qiáng)的生化作用關(guān)系。一方面腸道菌分泌膽鹽水解酶（BSH）和代謝酶（如7a-去羥化酶），使肝臟合成后進(jìn)入腸道的初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸；另一方面因?yàn)槟懼岜旧淼慕Y(jié)構(gòu)特性，膽汁酸又具有抑菌性，它們能與細(xì)菌的細(xì)胞膜磷脂雙分子層有較強(qiáng)的親和力，使細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，最終殺滅或抑制一部分腸道細(xì)菌，從而改變腸道中的微生態(tài)。
為了考察膽汁酸與腸道菌群作用的整個(gè)生化過程，我們還系統(tǒng)研究了高脂飲食0.5、1、2、3、6、10天，以及4、8周后的膽汁酸和腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)在高脂飲食刺激下，大量膽汁酸進(jìn)入腸道，在進(jìn)食12小時(shí)時(shí)腸道內(nèi)膽汁酸濃度達(dá)到最高，濃度升高的膽汁酸種類也最多。而此時(shí)原有的腸道菌群結(jié)構(gòu)組成尚未發(fā)生明顯改變。隨著膽汁酸的變化，菌群結(jié)構(gòu)在1天后發(fā)生劇烈變化，在第3天時(shí)豐度發(fā)生變化的菌種數(shù)目達(dá)到最多。這一結(jié)果顯示高脂飲食后首先引起膽汁酸代謝和分泌的增加，腸道膽汁酸濃度和種類快速升高，而這種變化早于腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化。
在比較正常組和高脂組小鼠盲腸中膽汁酸和菌群結(jié)構(gòu)的差異時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)高脂組中膽汁酸濃度顯著上升，包括膽酸、鵝去氧膽酸、甘氨結(jié)合膽酸（GCA）、牛璜酸結(jié)合膽酸（TCA）、牛璜酸結(jié)合鵝去氧膽酸、牛璜酸結(jié)合去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸、β-鼠膽酸、7-羰基石膽酸的上升。正常組小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)中，Proteobacteria 豐度占41.91%，F(xiàn)irmicutes 占30.59%，Bacteroidetes 占26.22%，其它豐度較低的包括Verrucomicrobia 0.95%, Deferribacteres 0.12%和Cyanobacteria 0.018%。而高脂組小鼠中，F(xiàn)irmicutes的豐度增加到47.51%，Proteobacteria和 Bacteroidetes的豐度則分別降到34.86%和16.94%，F(xiàn)irmicutes與Bacteroidetes的豐度比值明顯升高，這一結(jié)果與Jeff Gordon 的發(fā)現(xiàn)高度吻合。將膽汁酸和腸道菌豐度作相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在所檢測到的42種膽汁酸中，有33個(gè)膽汁酸至少和一個(gè)菌種成顯著相關(guān)性，且與多數(shù)的Bacteroidetes和Verrucomicrobia門的菌成負(fù)相關(guān)，與Firumicutes 和Proteobacteria門的菌成正相關(guān)。
如果膽汁酸是形成“肥胖型”菌群結(jié)構(gòu)的一個(gè)主要因素，那么不用高脂飲食，就膽汁酸本身是否可以模擬出這個(gè)“肥胖型”菌群結(jié)構(gòu)，從而具有“增肥”效應(yīng)？我們做了一個(gè)代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)，在一組小鼠的（正常）飼料中添加膽汁酸（TCA和GCA），結(jié)果顯示飲食中加入膽汁酸后，小鼠的體重、脂肪重量、肝重、血清膽固醇均顯著升高，腸道菌結(jié)構(gòu)則接近于高脂肥胖組的變化趨勢。相反地，在另一組高脂飲食小鼠的飼料中加入一種小分子化合物（GW4064）來抑制小鼠膽汁酸合成，減少膽汁酸的代謝和分泌，結(jié)果這一組小鼠的體重、脂肪重量、肝重、血清膽固醇均顯著降低，腸道菌結(jié)構(gòu)亦有向正常組回歸的趨勢。這一研究結(jié)果為膽汁酸是腸道菌群變化的重要因素提供了直接的證據(jù)。
本研究通過代謝組與腸道菌結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)膽汁酸的變化是形成“肥胖型”腸道菌群結(jié)構(gòu)特征的一個(gè)核心因素，揭示了膽汁酸代謝是宿主改變腸道菌群結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要機(jī)制。目前膽汁酸-腸道菌群的相互作用這一領(lǐng)域正備受研究者們的關(guān)注，正在為肥胖和代謝性疾病機(jī)制以及干預(yù)策略的研究提供全新的線索和思路，而對膽汁酸的代謝進(jìn)行干預(yù)和調(diào)整很可能成為未來預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的有效方法。
1. Peter J. Turnbaugh, Ruth E. Ley, Michael A. Mahowald, Vincent Magrini, Elaine R. Mardis，Jeffrey I. Gordon. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006, 444:1027.
2. Michael A. Mahowald, Federico E. Rey, Henning Seedorf, Peter J. Turnbaugh, Robert S. Fulton, Aye Wollam,Neha Shah, Chunyan Wang, Vincent Magrini, Richard K. Wilson, Brandi L. Cantarel, Pedro M. Coutinho,Bernard Henrissat, Lara W. Crock, Alison Russell, Nathan C. Verberkmoes, Robert L. Hettich,and Jeffrey I. Gordon. Characterizing a model human gut microbiota composed of members of its two dominant bacterial phyla. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 2009, 106 (14): 5859.
3. Purna C. Kashyap, Angela Marcobal, Luke K. Ursell, Samuel A. Smits, Erica D. Sonnenburg, Elizabeth K. Costello, Steven K. Higginbottom, Steven E. Domino, Susan P. Holmes, David A. Relman, Rob Knight, Jeffrey I. Gordon and Justin L. Sonnenburg. Genetically dictated change in host mucus carbohydrate landscape exerts a diet-dependent effect on the gut microbiota. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 2013. 110 (42): 17059.
4. Xiaojiao Zheng, Fengjie Huang, Aihua Zhao, Sha Lei, Yunjing Zhang, Guoxiang Xie, Tianlu Chen, Chun Qu, Cynthia Rajani, Bing Dong, Defa Li, Wei Jia. Bile Acid Is a Significant Host Factor Shaping the Gut Microbiome of Diet-Induced Obese Mice. BMC Biology. 2017, 15(1): 120.
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