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近年來(lái)，復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的治療在快速改變，新興的口服藥物和腸外治療正在研發(fā)和發(fā)展，其中特立氟胺作為新穎的改變疾病進(jìn)程的藥物，顯示出較好的臨床效果和安全性。本篇綜述旨在闡明特立氟胺在 MS 治療中的作用，討論了藥物特性、臨床試驗(yàn)、安全性和耐受性。

作用機(jī)制

來(lái)氟米特自 1998 年以來(lái)被美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。特立氟胺是原型藥物來(lái)氟米特的活性代謝物，來(lái)氟米特口服消化后可快速、幾乎全部轉(zhuǎn)化為特立氟胺。目前特立氟胺已成為 MS 治療的焦點(diǎn)。

圖 1. 來(lái)氟米特和特立氟胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)

特立氟胺治療 MS 的確切機(jī)制尚未完全厘清，主要作為二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate-dehydrogenase，DHODH）的抑制劑；而 DHODH 是細(xì)胞（如 T 和 B 淋巴細(xì)胞）快速增值時(shí)，嘧啶重新合成的一個(gè)關(guān)鍵線粒體酶。

因此，特立氟胺可減少對(duì)自身抗原的炎癥反應(yīng)。值得注意的是，該通路的阻滯并不影響細(xì)胞增值的自我平衡或造血細(xì)胞系的靜止?fàn)顟B(tài)，因?yàn)檫€存在一個(gè)獨(dú)立于 DHODH 的 “補(bǔ)救途徑”。

除了參與 DNA 和 RNA 的合成，嘧啶還在許多細(xì)胞功能發(fā)揮作用，譬如參與磷脂合成、蛋白和脂質(zhì)糖基化、DNA 雙鏈修復(fù)，因此可引起多種下游的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)（圖 2）。

圖 2. 特立氟胺的作用機(jī)制。

除了抑制 DHODH 之外，特立氟胺還可抑制蛋白酪氨酸激酶和環(huán)氧化酶 -2，這些作用亦參與對(duì) MS 的免疫調(diào)節(jié)。體外研究顯示，在特立氟胺參與下，嘧啶的外源性重構(gòu)將恢復(fù)免疫細(xì)胞的增殖，但諸如細(xì)胞表面分子的表達(dá)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞遷移等其它細(xì)胞功能仍然受到損害。這些結(jié)果提示，特立氟胺對(duì)快速增殖的細(xì)胞具有除抑制嘧啶合成之外的免疫作用。

藥代動(dòng)力學(xué)

特立氟胺的口服生物利用度為 100%，血漿峰值出現(xiàn)在口服后的 1~2 小時(shí)之內(nèi)。飲食、年齡、性別或肝功能損害都不會(huì)影響特立氟胺的藥代動(dòng)力學(xué)特性，但與食物同時(shí)消化可影響此藥最初的吸收。

特立氟胺在血漿中幾乎完成與蛋白結(jié)合（>99%）；在劑量為 5-25 mg/ 天時(shí)，藥代動(dòng)力呈線性，平均血漿半衰期為 10~18 天，在 20 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。特立氟胺通過(guò)膀胱和腎被清除，洗脫時(shí)采用活性炭和考來(lái)烯胺有助于清除。

II 期臨床試驗(yàn)

在 II 期“概念性驗(yàn)證”的臨床試驗(yàn)中，特立氟胺是首個(gè)對(duì) MS 有效的藥物。該試驗(yàn)為多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲，納入了 179 名復(fù)發(fā)型 MS 患者（復(fù)發(fā) - 緩解型 MS 或進(jìn)展型 MS 伴疊加復(fù)發(fā)）。納入標(biāo)準(zhǔn)為 18~65 歲，擴(kuò)展殘疾狀況量表（EDSS ）≤6.0 分，過(guò)去 3 年內(nèi)出現(xiàn)兩次復(fù)發(fā)且其中一次復(fù)發(fā)發(fā)生于入組 1 年之前。

患者被隨機(jī)分至三個(gè)研究組其中之一：安慰劑組、特立氟胺 7 mg/ 天組和特立氟胺 14 mg/ 天組。整個(gè)治療總計(jì)持續(xù) 36 周，每 6 周進(jìn)行 MRI 檢查。主要結(jié)局為 MRI 聯(lián)合孤立活動(dòng)病灶（combined unique active lesions，CUALs）、釓增強(qiáng) T1 像上新出現(xiàn) / 持續(xù)性病灶、或新出現(xiàn) / 擴(kuò)大的 T2 像高密度病灶的平均數(shù)目。次要終點(diǎn)結(jié)局為疾病活動(dòng)性的 MRI 測(cè)量和臨床測(cè)量，包括復(fù)發(fā)的頻率和殘疾的進(jìn)展。

與安慰劑組相比，兩種劑量的特立氟胺均顯示出 MRI 活性顯著下降，包括 CUALs、釓增強(qiáng) T1 病灶和新出現(xiàn) / 擴(kuò)大的 T2 病灶更少。特別是整個(gè)研究期間，每次 MRI 掃描 CUALs 的中位數(shù)在安慰劑組、特立氟胺 7 mg/ 天組和特立氟胺 14 mg/ 天組分別為 0.5 、0.2 和 0.3。主要終點(diǎn)的治療效應(yīng)早在 6 周時(shí)即可見(jiàn)，12 周時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并在整個(gè)研究期間維持。

盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，但該研究顯示了一個(gè)趨勢(shì)，大劑量特立氟胺組與安慰劑組相比，更能維持患者的無(wú)復(fù)發(fā)狀態(tài)。兩個(gè)特立氟胺治療組的年復(fù)發(fā)率（Annualized relapse rates ，ARR）低于安慰劑組，但無(wú)顯著性差異。此外，與基線值相比，大劑量特立氟胺組 EDSS 增高的分?jǐn)?shù)顯著低于安慰劑組，相對(duì)危險(xiǎn)度下降了 69%。

這項(xiàng)特立氟胺 II 期臨床試驗(yàn)的開(kāi)放性擴(kuò)展研究正在進(jìn)行之中，該項(xiàng)期中分析納入 147 名患者，平均隨訪了 7.1 年，最長(zhǎng)隨訪了 8.5 年。之前納入特立氟胺組（7 或 14 mg）的患者繼續(xù)原治療，而之前納入安慰劑組的患者改分至任一特立氟胺治療組。主要目標(biāo)是評(píng)估特立氟胺對(duì)復(fù)發(fā)型 MS 患者的長(zhǎng)期安全性，次要目標(biāo)是評(píng)估該藥的長(zhǎng)期療效。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特立氟胺具有較好的安全性和耐受性、臨床療效較長(zhǎng)，受試群體的 ARR 較低，殘疾進(jìn)展較小。此外，MRI 測(cè)量的指標(biāo)顯示出劑量依賴(lài)的獲益，包括 T2 像的疾病程度、腦容量、新發(fā) / 擴(kuò)大的 T2 病灶、新發(fā)的活動(dòng)性病灶。

總之，該項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)顯示出特立氟胺的臨床和影像學(xué)受益可長(zhǎng)期維持。到目前為止，該研究在 MS 對(duì)因治療口服藥物中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，該試驗(yàn)的長(zhǎng)期擴(kuò)展性研究仍在進(jìn)行。

目前還有兩項(xiàng) II 期研究評(píng)估特立氟胺作為一線注射性對(duì)因治療的輔助治療正在開(kāi)展。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)評(píng)估了特立氟胺作為干擾素β （interferon-β，IFN-β）的輔助治療的效果。共 118 名復(fù)發(fā)型 MS 患者（復(fù)發(fā) - 緩解型 MS 和進(jìn)展性 MS 的復(fù)發(fā)型），IFN-β（IFN-β-1a 或 IFN-β-1b）應(yīng)用的劑量穩(wěn)定，受試者 1:1:1 分配至安慰劑 + IFN-β組、特立氟胺 7 mg+ IFN-β組和特立氟胺 14 mg+ IFN-β，持續(xù) 24 周。

與 IFN-β單獨(dú)治療相比，7mg 和 14mg 特立氟胺輔助治療組均顯示出 MRI 活動(dòng)性的下降，釓增強(qiáng) T1 病灶數(shù)目的相對(duì)危險(xiǎn)度分別下降了 84.6% 和 82.8% ，釓增強(qiáng) T1 病灶的體積分別下降了 72.1% 和 70.6%。Post hoc 亞組分析顯示，基線時(shí)活動(dòng)性病灶較多的患者（前一年至少?gòu)?fù)發(fā)一次或基線時(shí)存在釓增強(qiáng) T1 病灶），特立氟胺輔助治療的效果更佳。

另有一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)（TERACLES，ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào) NCT01252355）因受試者招募困難且患者不喜歡口服加注射的聯(lián)合治療方案，啟動(dòng)后又中斷。此外，這種聯(lián)合治療的費(fèi)用也更多。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)調(diào)查了特立氟胺作為醋酸格拉替雷（glatiramer acetate，GA）輔助治療的效果，納入了 123 名復(fù)發(fā)型 MS 患者，GA 劑量穩(wěn)定（>26 周）。

主要目標(biāo)為評(píng)價(jià)特立氟胺輔助 GA 治療的安全性，次要目標(biāo)為基于 MRI 測(cè)量和臨床活動(dòng)性評(píng)價(jià)療效?；颊?1:1:1 分配至安慰劑 +GA 組、特立氟胺 7 mg/ 天 +GA 組和特立氟胺 14mg/ 天 +GA 組，治療持續(xù) 24 周。

結(jié)果顯示，特立氟胺輔助 GA 治療具有可接受的安全性和耐受性，基于 MRI 測(cè)量的療效尚可。與 GA 單獨(dú)應(yīng)用相比，聯(lián)合治療 7 mg 組的釓增強(qiáng) T1 病灶數(shù)目下降，聯(lián)合治療 14mg 組釓增強(qiáng) T1 病灶的體積減??；但還需要進(jìn)一步的研究特立氟胺輔助 GA 的安全性和臨床效果。

另有一項(xiàng) II 期試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào) NCT00811395）研究特立氟胺輔助 IFN-β 或輔助 GA 治療 24 周的療效， 但結(jié)果尚未揭曉。

表 1. 特立氟胺 II 期臨床試驗(yàn)小結(jié)

注釋?zhuān)篍DSS：Expanded Disability Status Scale，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)評(píng)分； MSFC：Multiple Sclerosis Functional Composite，多發(fā)性硬化綜合功能評(píng)分；QOL： quality of life，生活質(zhì)量； T1-Gad：MRI-T1 加權(quán)序列上釓增強(qiáng)病灶。

III 期臨床試驗(yàn)

口服特立氟胺的多發(fā)性硬化試驗(yàn)（Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral trial，TEMSO），是首個(gè)評(píng)價(jià)特立氟胺治療 MS 的 III 期臨床試驗(yàn)。TEMSO 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究，首要目標(biāo)為評(píng)估特立氟胺對(duì)復(fù)發(fā)型 MS 患者的臨床療效，患者年齡 18~55 歲，EDSS 評(píng)分 ≤5.5，在過(guò)去兩年至少有 2 次臨床復(fù)發(fā)或一年前至少?gòu)?fù)發(fā) 1 次。

研究共納入了 1088 名患者，隨機(jī) 1:1:1 分至安慰劑、特立氟胺 7 mg/ 天和特立氟胺 14 mg/ 天組，治療時(shí)程 108 周。主要終點(diǎn)為 ARR，次要終點(diǎn)包括：殘疾進(jìn)展、MRI 測(cè)量的疾病活動(dòng)性（病灶總體積、孤立活動(dòng)性病灶的數(shù)目、T1-Gd 病灶、T1 像低強(qiáng)度病灶和腦萎縮）以及疲勞。

與安慰劑組相比，兩個(gè)特立氟胺治療組的 ARR 均下降，7mg 組和 14mg 組的相對(duì)危險(xiǎn)度分別下降了 31.2% 和 31.5%，殘疾進(jìn)展也下降，但 MRI 測(cè)量的疾病活動(dòng)性改善，病灶總體積變小，T1-Gd 病灶和孤立活動(dòng)性病灶更少，但腦萎縮三組之間無(wú)顯著性差異。與基線相比，三組疲勞影響量表的改變無(wú)差異。

TEMSO 肯定了之前 II 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。而 TEMSO 擴(kuò)展試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov 注冊(cè)號(hào) NCT00803049）顯示，服用特立氟胺長(zhǎng)達(dá) 9 年的患者，其臨床和 MRI 疾病活動(dòng)性仍較低，提示該藥的有效性可維持 9 年之久。

TEMSO 的一項(xiàng)近期 post hoc 分析顯示，與安慰劑組相比，特立氟胺可減少?gòu)?fù)發(fā)引起的住院率和靜脈內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用，且特立氟胺治療的患者復(fù)發(fā)期間住院的天數(shù)更少。此外，特立氟胺還可減少每年住院率和急診率，提示該藥可減少醫(yī)療費(fèi)用。

復(fù)發(fā)緩解型 MS 患者口服特立氟胺的試驗(yàn)（Teriflunomide Oral in People With Relapsing Remitting Multiple Sclerosis， TOWER），為第二個(gè)評(píng)估該藥治療復(fù)發(fā)型 MS 有效性和安全性的 III 期臨床試驗(yàn)。TOWER 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲的研究，患者 18~55 歲，EDSS 分?jǐn)?shù)≤5.5，在過(guò)去兩年至少有 2 次臨床復(fù)發(fā)或一年前至少?gòu)?fù)發(fā) 1 次。

TOWER 共納入了 1169 名患者，1:1:1 隨機(jī)分至安慰劑、特立氟胺 7mg/ 天和特立氟胺 14mg/ 天組。患者的治療時(shí)程不一，在最后一名患者招募后，治療持續(xù) 48 周。主要終點(diǎn)指標(biāo)為 ARR，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為殘疾持續(xù)累積的時(shí)間，無(wú)基于 MRI 測(cè)量的終點(diǎn)。

TOWER 顯示在 1169 名復(fù)發(fā)型 MS 患者中，7mg 和 14mg 特立氟胺治療組的 ARR 顯著下降，分別為 22.3% 和 36.3%。與安慰劑組相比，14mg 治療組 12 周的殘疾持續(xù)累積下降了 31.5%，但 14mg 治療組未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

近期一項(xiàng)針對(duì)特立氟胺臨床有效性 II 期試驗(yàn)加上 TEMSO 、TOWER 的匯集分析，收集了超過(guò) 2500 名服用特立氟胺的患者，研究結(jié)果與每個(gè)單獨(dú)研究相同，且未見(jiàn)安全性問(wèn)題。

特立氟胺和 IFN-β-1a 治療復(fù)發(fā)型 MS 臨床試驗(yàn)（Teriflunomide and Interferon Beta-1a in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis，TENERE）是一項(xiàng)比較兩種劑量特立氟胺和 IFNβ-1a（Rebif）對(duì)復(fù)發(fā)型 MS 臨床療效的 III 期臨床試驗(yàn)，主要結(jié)局指標(biāo)為“治療失敗”（指復(fù)發(fā)或任何原因引起的永久性治療停止）。

結(jié)果顯示，48 周時(shí)未見(jiàn)任何劑量的特立氟胺優(yōu)于 Rebif 的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，14mg 治療組和 IFNβ-1a 組的 ARR 相近，但 7mg 治療組 ARR 較高，提示大劑量特立氟胺對(duì) MS 的臨床療效可能與 IFNβ-1a 相當(dāng)。

但該研究一個(gè)重要的問(wèn)題是，與特立氟胺相比， Rebif 組有較高比率的患者由于副反應(yīng)（肝功能異常）需要永久停止試驗(yàn)，但在臨床中 Rebif 治療后多數(shù)肝功能異?；颊呷栽诶^續(xù)用藥，而肝功能異常在減量或可自發(fā)性好轉(zhuǎn)。也就是說(shuō)，TENERE 的結(jié)果在實(shí)際臨床中是否有效，仍不明。

特立氟胺阻止臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)化為多發(fā)性硬化研究（Teriflunomide Versus Placebo in Patients With First Clinical Symptom of Multiple Sclerosis ，TOPIC）是最近完成的一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，研究納入了 618 名臨床孤立綜合征患者，隨機(jī)分至安慰劑、特立氟胺 7mg/ 天和 14mg/ 天組。

在 108 周時(shí)，根據(jù) Cox 比率風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)比，與安慰劑組相比，14mg 組可將演變?yōu)榕R床確診 MS 的風(fēng)險(xiǎn)減少 42.6%，還可將復(fù)發(fā)或 MRI 新病灶的風(fēng)險(xiǎn)減少 34.9%，而這些數(shù)據(jù)在 7mg 組分別為 37.2% 和 31.4%。

表 2. 特立氟胺 III 期臨床試驗(yàn)小結(jié)

安全性和耐受性

特立氟胺的耐受性較好，主要存在輕中度副反應(yīng)（adverse events，AEs），重度副反應(yīng)（serious adverse events，SAEs）罕見(jiàn)。

特立氟胺治療組常見(jiàn)的 AEs 包括：脫發(fā)、惡心、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高、感覺(jué)異常、腰背部和下肢疼痛、腹瀉和關(guān)節(jié)痛；SAEs 包括：肝功能異常、中性粒細(xì)胞減少、橫紋肌溶解、三叉神經(jīng)痛。在 II 期臨床試驗(yàn)中，安慰劑和特立氟胺 AEs、SAEs 的發(fā)生率相近，但大劑量特立氟胺治療組高頻率的 AEs 引起患者退出試驗(yàn)。

II 期臨床試驗(yàn)的后續(xù)開(kāi)放式擴(kuò)展試驗(yàn)（最長(zhǎng)隨訪了 8.5 年）肯定了該藥在雙盲階段的安全性和耐受性結(jié)果。除了口腔皰疹感染這一指標(biāo)之外（大劑量組發(fā)生率更高），兩個(gè)劑量特立氟胺治療組的 AEs 發(fā)生率相似。

此外，兩個(gè)劑量特立氟胺治療組的 SAEs 發(fā)生率也相近，肝功能異常（小于正常上線的 3 倍）的發(fā)生十分常見(jiàn)（發(fā)生率分別為 7 mg 組 64.2% ，14mg 組 62.1%），但這些丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高均無(wú)癥狀。對(duì)于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高的患者，多數(shù)病例在停藥 2 個(gè)月后實(shí)驗(yàn)室檢查值仍正常。

大劑量特立氟胺治療的白細(xì)胞減少發(fā)生率更高，7mg 組和 14mg 組分別為 3.7% 和 18.2%，但白細(xì)胞下降的幅度較低，不會(huì)導(dǎo)致患者停藥。

在 II 期試驗(yàn)的開(kāi)放式擴(kuò)展研究中，尚無(wú)特立氟胺引起嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染或高敏反應(yīng)的報(bào)告，僅有 1 例死亡，但安全性評(píng)估認(rèn)為該死亡病例難以獨(dú)立歸咎為特立氟胺的使用。

TEMSO 中特立氟胺的安全性和耐受性與 II 期試驗(yàn)和開(kāi)放式擴(kuò)展研究相似，未見(jiàn)新的安全問(wèn)題。安慰劑、7 mg、14mg 組 AEs 和 SAEs 分別為 87.5%、 89.1% 、 90.8% 和 12.8%、14.1% 、15.9%；試驗(yàn)的停藥率三組之間相似，分別為 8.1%、 9.8% 和 10.9%。

AEs 引起的停藥率三組相似；但與安慰劑組相比，特立氟胺治療組的 AEs 發(fā)生率更高，且存在劑量效應(yīng)，如脫發(fā)、惡心、腹瀉、ALT 升高等，其中 ALT 升高的比例分別為 54.0%（7mg）、57.3%（14mg）和 35.9%（安慰劑）。

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的幅度較小，14mg 組比 7mg、安慰劑組下降的幅度更大，但這種下降在 3 個(gè)月內(nèi)都穩(wěn)定。罕有受試者出現(xiàn)中等程度的中性粒細(xì)胞減少（n=3），但 2 人繼續(xù)接受特立氟胺治療后自愈，另 1 人停藥后自愈。

與安慰劑組相比，小幅度的血壓增高在兩個(gè)特立氟胺組更為常見(jiàn)（特立氟胺組收縮壓 +3 mmHg，安慰劑組 -1 mmHg）。未有死亡或重度機(jī)會(huì)性感染的病例。

在第二個(gè) III 期試驗(yàn) TOWER 中，特立氟胺的安全性特征相似。最常見(jiàn)的 AEs 為頭痛、ALT 水平升高和脫發(fā)。各研究組間的 AEs 和 SAEs 發(fā)生率相似，與安慰劑組的 6.2% 相比，特立氟胺組因 AEs 而停藥的發(fā)生率增高，7mg 和 14mg 分別為 13.0% 和 15.6%。

但 TOWER 出現(xiàn)了兩例機(jī)會(huì)性感染，1 例在安慰劑組（丙型肝炎伴巨細(xì)胞病毒），另 1 例為腸結(jié)核，出現(xiàn)在 14mg 組，給予標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療后痊愈。

此外，還有 4 例死亡，但無(wú)一與特立氟胺相關(guān)。安慰劑組的 1 名死亡病例為呼吸感染，7 mg 組 1 名死亡為交通事故，14mg 的兩例死亡為自殺和革蘭氏陰性菌感染伴彌漫性血管內(nèi)凝血。

近期報(bào)道 TEMSO 的開(kāi)放式擴(kuò)展研究（患者接受特立氟胺治療長(zhǎng)達(dá) 9 年）發(fā)現(xiàn)，特立氟胺的安全性與 TEMSO 本身為期 2 年的核心試驗(yàn)一致，未見(jiàn)新的 AE，提示特立氟胺的安全特性在長(zhǎng)期內(nèi)無(wú)改變。

由于特立氟胺是母體藥物來(lái)氟米特的活性代謝產(chǎn)物，因此來(lái)氟米特的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)可為特立氟胺提供間接信息。整體而言，來(lái)氟米特的耐受性較好，安全性可接受。然而，來(lái)氟米特也可偶爾引起重度 AEs，包括肝毒性、高血壓、周?chē)窠?jīng)病變、肺炎和細(xì)胞減少。

曾有兩例來(lái)氟米特誘發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病變的報(bào)道。其中 1 例患者曾使用 5 種，免疫抑制劑（硫唑嘌呤、氯喹、達(dá)那唑、環(huán)孢素和甲氨蝶呤），另 1 例也曾用過(guò)硫唑嘌呤。盡管來(lái)氟米特的安全性在臨床試驗(yàn)中相對(duì)良好，但長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示其有著罕見(jiàn)卻重度的 AEs，應(yīng)提高警惕，對(duì)使用該藥的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

表 3. FDA 關(guān)于特立氟胺安全性監(jiān)測(cè)的指南

育齡期婦女

盡管特立氟胺在人群中的致畸危險(xiǎn)尚未完全闡明，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示來(lái)氟米特和特立氟胺存在致畸危險(xiǎn)。FDA 將特立氟胺的孕期風(fēng)險(xiǎn)歸為 X 范疇。

由于已知特立氟胺可在動(dòng)物中致畸，限制了其在生育期女性中的使用，計(jì)劃生育孩子的男性患者也應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榇怂幠芊裢ㄟ^(guò)精液傳播或被陰道吸收的程度尚不明晰。臨床前研究顯示，就算使用了 6 倍劑量（維持人群中病情穩(wěn)定的平均劑量），也未見(jiàn)特立氟胺損傷精子 DNA。此外，未見(jiàn)特立氟胺對(duì)大鼠繁殖的影響，但大劑量時(shí)對(duì)精子數(shù)量稍有影響。

在臨床試驗(yàn)中，服用特立氟胺的女性患者若如懷孕，則需在停藥后采用消膽胺或活性炭進(jìn)行洗脫。洗脫后，應(yīng)確保特立氟胺血漿水平 <0.02 mg/l，該水平被認(rèn)為對(duì)孕婦風(fēng)險(xiǎn)最小。若無(wú)洗脫，則最長(zhǎng)需要 2 年才能將特立氟胺清除至可接受的水平。

在 II 期臨床試驗(yàn)中，7mg 組內(nèi)有 6 名孕婦，其中 4 名終止了妊娠，而另外 2 名則一經(jīng)發(fā)現(xiàn)懷孕立即做了洗脫，這 2 名患者都生育了健康嬰兒。

類(lèi)似的，在 TEMSO 中有 11 名孕婦，其中 4 名自發(fā)性流產(chǎn)，6 名患者引產(chǎn)。14mg 組的 1 名患者在已接受治療 31 天后進(jìn)行了洗脫，最后也產(chǎn)下了健康的嬰兒。

TOWER 中有 18 名孕婦，14 名為服用特立氟胺的女性患者，4 名為男性患者的配偶。在這 14 名女性患者中，10 名選擇了引產(chǎn)，另外 4 名（安慰劑組 1 名，7mg 組 2 名，14mg 組 1 名）都產(chǎn)下了健康嬰兒。而 4 名配偶中，1 名選擇了引產(chǎn)，3 名（均在 7mg 組）產(chǎn)下無(wú)恙嬰兒。

最近一項(xiàng)回顧性對(duì)特立氟胺臨床試驗(yàn)發(fā)展計(jì)劃中的孕婦進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn) 69 名孕婦及 12 名男性患者的孕婦配偶接受了特立氟胺治療，而女性患者的治療暴露最長(zhǎng)達(dá)到 11 周，所有患者都進(jìn)行了洗脫，產(chǎn)下的新生兒未見(jiàn)結(jié)構(gòu)及功能缺陷。女性患者的自發(fā)流產(chǎn)率與 MS 患者人群相似，嬰兒的平均出生體重和孕周都在普通人群正常范圍內(nèi)。

現(xiàn)在一項(xiàng)全新的特立氟胺孕婦注冊(cè)項(xiàng)目正在開(kāi)展，未來(lái)將對(duì)這一重要問(wèn)題持續(xù)收集前瞻性數(shù)據(jù)。

已有一些研究評(píng)估了來(lái)氟米特的安全性。一項(xiàng)隊(duì)列研究中，64 名 RA 患者在孕期服用來(lái)氟米特，但新生兒未見(jiàn) AEs 增加。另一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了孕期或孕前來(lái)氟米特暴露的 45 名患者，2 名出生的兒童存在結(jié)構(gòu)性異常，但此病因可有其它解釋。

因此，盡管上述結(jié)果需要進(jìn)一步的證實(shí)，但在缺乏明確臨床數(shù)據(jù)的情況下，特立氟胺的致畸性仍為重要考慮，服用此藥的患者應(yīng)嚴(yán)格避孕。

其它安全性考慮

特立氟胺已知的免疫抑制作用令我們對(duì)接受此藥治療的復(fù)發(fā)型 MS 患者，對(duì)疫苗是否存在正常的免疫反應(yīng)生疑。

TERIVA 調(diào)查了口服特立氟胺的 MS 患者對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)，該研究為多中心、多國(guó)家、平行組設(shè)計(jì)，納入了 128 名接受任意劑量特立氟胺或一種 IFN-β藥物的患者，主要終點(diǎn)為接種 H1N1、 H3N2 和 B 型流感疫苗 28 天后患者的血清保護(hù)率。流感疫苗對(duì)接受特立氟胺治療患者的安全特性也進(jìn)行了評(píng)估。

篩查后，招募的所有患者都接種了流感疫苗，第 28 天時(shí)評(píng)估抗體滴度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受任意劑量特立氟胺治療的 MS 患者，對(duì)季節(jié)性流感疫苗都存在有效的免疫反應(yīng)。而接受 IFN-β治療的參照組患者，亦存在有效的免疫反應(yīng)。此外，接種流感疫苗的特立氟胺治療患者，未見(jiàn)任何新的安全性問(wèn)題。

另一項(xiàng)最近的研究（共 46 名受試者）發(fā)現(xiàn)，特立氟胺不損害對(duì)狂犬病的血清保護(hù)率。盡管與安慰劑組相比，接受特立氟胺治療患者狂犬病抗體的平均滴度較低，但仍在達(dá)到血清保護(hù)率的閾值之上。

小結(jié)

數(shù)項(xiàng)單獨(dú)或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型 MS 的 III 期臨床試驗(yàn)，顯示出特立氟胺的有效性和安全性。特立氟胺便捷的服用方式和良好的耐受性，令其成為復(fù)發(fā)型 MS 現(xiàn)行治療的矚目性藥物。而其母藥來(lái)氟米特的數(shù)據(jù)，為特立氟胺增添了長(zhǎng)期良好安全性的證據(jù)。

隨著治療復(fù)發(fā)型 MS 的口服和胃腸外用藥選擇的增多，特立氟胺能占有多少份額尚不清晰。此外，與已知的一線藥物相比，特立氟胺的有效性并不明確；但在臨床實(shí)驗(yàn)中，此藥似乎為適宜的對(duì)因治療，與已知一線的胃腸外藥物的有效性相近。

但考慮到特立氟胺為口服吸收，給藥方式十分便捷以及較好的安全性、耐受性，此藥將在臨床孤立綜合征或復(fù)發(fā)型 MS 的一線治療中占有一席之地。

正在開(kāi)展之中的大型 III 期和開(kāi)放式擴(kuò)展試驗(yàn)將會(huì)回答關(guān)于特立氟胺的更多的問(wèn)題。此藥上市后的監(jiān)管，對(duì)明確其在 MS 治療中的長(zhǎng)期安全性和有效性特征十分重要。