孤獨癥，又稱為自閉癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導致的發(fā)育障礙，表現(xiàn)為早期不能進行正常的語言表達和社交活動，并且常見做一些刻板、重復性和限制性的動 作和行為。目前世界范圍內(nèi)人群發(fā)病率大約為 1%，男性患者比例大于女性，但女性發(fā)病時癥狀較男性嚴重，且至少 70% 的孤獨癥患者通常還伴有其他疾病。
孤獨癥患者存在非典型性認知特征，如社會認知和社會知覺功能受損、執(zhí)行功能障礙等，以及非典型性感知和信息處理。造成這些特征的基礎是系統(tǒng)水平的非典型性神 經(jīng) 發(fā)育。遺傳與發(fā)育的早期環(huán)境因素相結合，在孤獨癥的病因中發(fā)揮了關鍵作用。效應較大的罕見突變和效應較小的常見突變均可帶來風險。
需要從多學科和發(fā)育學的角度進行評估，而且早期檢測對于進行早期干預必不可少。進行早期且全面且有針對性的行為干預可改善社會交往，并減少焦慮和攻擊行為。藥物可以減少合并癥癥狀，但無法直接改善社會交往創(chuàng)造能夠接受并尊重患者異常行為的支持性環(huán)境至關重要。
（一）孤獨癥的定義
Autism 一詞源于希臘語“autor”，原意為自我，用以描述孤獨癥患者的突出特征 - 自我興趣。自閉癥和孤獨癥都是 Autism 的兩種譯名，“孤獨癥”主要被中國 大陸地區(qū)的醫(yī)學以及特殊教育界所使用；“自閉癥”則為中國大陸以外臺灣、香港、日本、新加坡、馬來西亞等使用有使用漢語的國家和地區(qū)使用。
在 1943 年，兒童精神科醫(yī)生 Leo Kanner 發(fā)表了第一篇關于孤獨癥的論文，里面舉了 11 個孩子的病例，其中 8 個男孩兒和 3 個女孩兒，第一個就是 5 歲的小男孩兒 Donald，第一個被診 斷為孤獨癥的孩子，對于 Donald 的表現(xiàn)，Kanner 醫(yī)生是這么描述的：每當自己一個人的時候，總會感覺自己很幸福，且不愿意其他人打攪他獨處。
和他母親出門的時候，幾乎不會哭鬧，爸爸回家的時候，也不會瞅一眼，爸媽帶他走親訪友的時候，也和其他孩子不一樣?？偸亲约阂粋€人帶著微笑思考一些東西，手 指 經(jīng)常做一些刻板性的動作。每當他把一些東西旋轉(zhuǎn)起來的時候會特別的高興。文字對于他來說，有著特定的和不可動搖的寓意。每當他被帶進一間屋子的時候，他會 忽視其他人的存在，并貼近屋里面的東西。
圖 1：世界上第一例被診斷為孤獨癥的兒童 Donald Triplett，目前已 81 歲了，住在美國密西西比州的一個小鎮(zhèn)上，過著悠閑舒適的晚年生活。
在 1944 年，兒科醫(yī)生 Hans Asperger 描述了在他診所種見到的 4 個孩子的獨特特征，包括 6 歲的 Fritz，稱他在嬰幼兒期就已經(jīng)很早開始學說話，很快便學會用句子表達他的想 法，再接著，講話就像一個大人了，并從不參與其他兒童的活動進行互動。
對于尊重毫無概念，且漠視成年人的權威，缺乏距離，對陌生人談話也不害羞。也教不了 他如何禮貌的稱呼，另一奇怪的現(xiàn)象是發(fā)生刻板性的動作和行為。
上述報道的這些病例描述生動的描述了當今稱之為“孤獨癥”或“孤獨癥譜系障 礙”的表現(xiàn)。孤獨癥譜系障礙是一個廣義的定義，包括了 Kanner 綜合征（孤獨癥）和 Asperger 綜合征（阿斯伯格綜合癥）（兩者鑒別在于 Asperger 綜合征沒有明顯的語言發(fā)育障礙和智能障礙），以及 Rett 綜合征和兒童瓦解性障礙。
圖:2：在過去 70 年里研究孤獨癥的發(fā)展，其中 90 年代中期呈指數(shù)級增長
目前認為孤獨癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導致的發(fā)育障礙，也可能由不同的病原學的因素導致，例如孟德爾單基因突變。然而，最可能的還是歸結于遺傳因素和非遺傳因素復雜的相互作用所致，都表現(xiàn)為不同程度的社會交往障礙，語言發(fā)育障礙，興趣狹窄和行為方式刻板。
在 20 世紀中葉之前，孤獨癥為兒童精神病學的一種形式，在 1980 年，孤獨癥首次操作型定義出現(xiàn)在《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-III）中，并強烈 受到 Michael Rutter 觀念的影響：社會發(fā)展和溝通交流能力受損，凡事兒 / 環(huán)境堅持千篇一律，出生起至 30 個月大時出現(xiàn)。
隨后的第四版本（DSM-IV）和國際疾病分類第 10 版（ICD-10）將孤獨癥稱為廣泛性發(fā)育障礙，強調(diào)早期發(fā)生以下表現(xiàn)：社交和交流能力受損，以行為、興趣和活動的局限、重復與刻板為特征。
在 2013 年 5 月最新發(fā)布的的第五版（DSM-V）中（表 1），取消了之前的孤獨癥“分組”，之前分組中包括的 Asperger 癥、未分類廣泛型綜精神發(fā)育 障礙（PDD-NOS)、兒童瓦解性障礙、一般孤獨癥不在獨立出現(xiàn)，而被統(tǒng)一稱為“孤獨癥譜系障礙”（ASD）。在第四版中孤獨癥障礙體現(xiàn)在三個方面：社 會交往、語言 / 交流、重復 / 有限的刻板行為。
在新的版本中三個方面被合并為兩個：社會交流 / 互動障礙和限制性，重復的興趣，行為和活動。新增一種診斷名 詞，稱為“社會交流障礙”（SCD)。這種診斷針對于那些沒有限制性興趣 / 重復行為的被診斷者。
當 DSM-5 指南制定者提出孤獨癥譜系障礙時，這種分類在表面上采取了更為廣闊的視野。實際上，很多學者最擔心將會放寬診斷標準和可能削弱醫(yī)療服務質(zhì)量。當前有很多研究調(diào)查了或正在調(diào)查這個提議，但在回顧采集的部分 DSM-IV 數(shù)據(jù)時，他們擔心認知能力越高者—IQ≥70 者，實際上將會失去孤獨癥譜系障礙診斷的可能性越大，這將會使他們的生活更加復雜。
在獲取醫(yī)療服務方面，并且也會使他們當中進行研究的人所做的事情更加復雜，表現(xiàn)為在隨訪的孤獨癥兒童超過 10、15、或 20 年中（假如他們突然不再被認為處于譜系內(nèi)）。回頭將新提議的標準與他們所用的 DSM-IV 標準相匹配時，他們發(fā)現(xiàn)即使是具有高度認知能力的典型孤獨癥患者也會失去那種標簽，并且可能有失去醫(yī)療服務的風險。
很多既往被認為患有稱為非典型廣泛性發(fā)育障礙和未分類廣泛性發(fā)育障礙的兒童也有可能失去他們的標簽，進而可能失去獲取服務的資格，大部分有 Asperger 綜合征的兒童也是如此。
表 1：DSM-5 孤獨癥診斷標準。
（二）流行病學
1 患病率
從 第一次開始進行流行病學調(diào)查時，孤獨癥的患病率一直持續(xù)上升趨勢，數(shù)據(jù)顯示英國孤獨癥患病率為 4.1/10000，患病率的升高可能是由于診斷概念和標準 的變化。然而，即使一直使用 DSM-IV 的診斷標準，尤其是那些沒有智力殘疾的患者，在過去的 20 年里，孤獨癥的患病率依然是升高的。
所以，孤獨癥危險因 素的增加是不容忽視的，并且由于現(xiàn)代醫(yī)學的進步，對于孤獨癥的臨床表現(xiàn)認識的增加，將這些納入至孤獨癥的診斷標準，擴大了孤獨癥的納入范圍，以及診斷年齡 范圍的變化，這些因素也會導致孤獨癥患病率的增加。
目前，世界范圍內(nèi)孤獨癥患病率平均值為 0.62-0.7%，不過經(jīng)最新關于孤獨癥的 8 項大規(guī)模流行病學調(diào)查得知，孤獨癥患病率估計為 1-2%。目前也有關于成人孤獨癥患病率的報道，其值與兒童孤獨癥大致相同。大約有 45% 的孤獨癥患者伴有 智力殘疾，32% 出現(xiàn)衰退現(xiàn)象（比如，喪失發(fā)病前獲得的技能；發(fā)病中位時間為 1.78 年。）
早期的研究表明，男性被診斷為孤獨癥的幾率是 女性的 4-5 倍，男性比女性受孤獨癥其他伴隨癥狀影響的幾率也高出 4-5 倍，患病個體存在智力殘疾時，這種幾率差異會減少，然而，一項大規(guī)模以人群為基礎 的研究數(shù)據(jù)表明，不考慮孤獨癥患者智力殘疾時，男性為女性的 2-3 倍。
表現(xiàn)在孤獨癥及相關疾病上的性別差異相對而言一直被人忽略，患有此病的女孩數(shù)量如此 之少，這意味著眾多研究一般沒有囊括足夠多的女性，其在性別差異方面的分析也就不太可信。通常情況下，這些研究都將女性完全排除在外。因為專家們對該病典 型特征的了解主要基于對男性的研究，女性可能就會被漏診或誤診。一些證據(jù)表明，女性比男性的平均確診時間要晚一些。且女性比男性需要更多的并發(fā)行為或認知 問題才能達到臨床診斷標準，
然而，從目前一致的流行病學調(diào)查結果來看，孤獨癥以男性居多，這可能就有病因?qū)W的差異，先前專家們推測，男 性 可能會更容易患上孤獨癥，這可能是由于基因、激素使然，也可能是他們的腦部構造方式不同。盡管如此，從基因的角度來看，越來越多的證據(jù)表明，并不是說男性 比女性更易染上孤獨癥，而是女性特有的保護作用，使其免于孤獨癥的侵擾。
例如與男性相比，女性大體上攜帶著與孤獨癥相關的高?；蛲蛔儯?nbsp;其平均值是男性的 兩倍，這就意味著女性先證者家屬比男性先證者親屬有孤獨癥或更多孤獨癥表現(xiàn)的風險多，或者，男性特有的危險因素會增加疾病的易感性。盡管如此，女性卻不太 會表現(xiàn)出孤獨癥癥狀，這是因為一些與女性性別相關的東西會使其免受該疾病的侵擾。
之前的研究證據(jù)也表明，就算男性和女性患上的可能是同樣一種病，他們處理 信息的方式也可能會導致不同的結果產(chǎn)生。舉例而言，有關社會學習的研究發(fā)現(xiàn)，社會學習──這一似乎是影響孤獨癥譜系障礙兒童的核心過程──在男性和女性身 上的表現(xiàn)就并不相同。
對于孤獨癥男性與女性患病幾率的差異，越來越多的研究者們認為這種性別分布意義重大，研究存在的與性別相關的致病負 荷與疾病易感性，強調(diào)性別和男性與女性之間的比較的分層，以此來揭開在性別因素相關的基因、內(nèi)分泌、表觀遺傳和環(huán)境水平在疾病中的致病機制和地位，有利于 人們進一步了解孤獨癥。
2 危險因素與保護因素
流行病學研究已經(jīng)篩查出很多孤獨癥 的 危險因素，但是沒有一種是導致孤獨癥進展的主要因素，目前對于基因與環(huán)境的交互作用在孤獨癥中的發(fā)生發(fā)展的研究仍然處于起步階段。父親和（或）目前生育孩 子時年齡過大也是孤獨癥的風險因素，對于其潛在的生物因素還未知，可能與生殖細胞突變有關，尤其是父親的精子。
或者說，當一個家庭老來得子 / 又得子，那么他們的孩子可能為孤獨癥的表型（比如輕度孤獨癥表現(xiàn)），但這一推斷需要進一步的研究證實。此外，孤獨癥患病率在城市里從事信息技術領域比其他領域高出 2 倍，比起其他非孤獨癥患兒的父母，孤獨癥患兒雙親也許在技術方面更有天賦。
妊娠期的一些因素會影響兒童的神經(jīng)發(fā)育，比如妊娠期的并發(fā)癥， 以及暴露于藥物，這些已有研究提示會增加孤獨癥的患病風險。一種廣泛的，非特異性情況表明一般類條件反射對圍產(chǎn)期和新生兒的健康與孤獨癥風險增加有關。相 反，懷孕前或懷孕早期服用葉酸，似乎有保護作用。沒有證據(jù)表明 MMR 疫苗 (麻疹、腮腺炎和風疹), 含有硫柳汞的疫苗, 或重復接種疫苗會導致孤獨癥。
（三）伴隨癥狀
超過 70% 患有孤獨癥的患者還伴有發(fā)育和精神障礙（見下表，表 2），這一比例超過精神科 門診和三級醫(yī)院的病人，童年時期的伴隨癥狀會一直持續(xù)到青春期。一些 伴隨癥狀，比如癲癇和抑郁癥，在青春期和成年期時，就會進展。總體來說，伴隨的癥狀 越多，患者致殘的幾率就越大，這種很高的幾率可能是由于共同的病理生理 所致，成長對孤獨癥的二次影響，或共同的癥狀區(qū)域和相關的機制，以及重疊的診斷標準。
表 2：孤獨癥伴隨癥狀
（四）預后與結局
一項 Meta 分析表明，與同齡同性別非孤獨癥的人群相比，孤獨癥患者死亡率是其 2.8 倍，可能是受孤獨癥伴隨癥狀影響。在開始世界范圍內(nèi)孤獨癥早期干預項 目 之前，有研究調(diào)查顯示 58-78% 患孤獨癥的成年人在獨自生活、接受教育、找工作、維持同伴關系方面十分困難。
但那些 6 歲前兒童期智力 和簡單交際尚可，輕微社交功能障礙的孤獨癥兒童，他們這些方面等預后較好。即使不存在智力殘疾，但依然對生活質(zhì)量和職業(yè)成就感不滿意。兒童期隨訪研究表 明，孤獨癥患 兒與他們 的兄弟姐妹呈現(xiàn)出不同的人生軌跡。最佳的結局，比如逆轉(zhuǎn)了孤獨癥的診斷，社會交際能力正常，存在可以忽略的孤獨癥癥狀。
過渡到成年期，因缺乏學校以及青少年精神衛(wèi)生服務的支持，生活變得尤為困難，在當他們中等教育結束之后，知識或技能進展緩慢，可能是由于缺乏工作的刺激因素以及不足的成人支持服務系統(tǒng)。超過 1 半以上的成年人，當他們結束了中等教育之后 2 年內(nèi)，沒有參與任何有償工作，或沒有接受繼續(xù)教育。
相比之下，患孤獨癥的成年人，參與工作（自行尋找的工作，接受政府或有關結構推薦的工作，或從事專門為弱勢群體所設立的工作）或繼續(xù)接受教育的平均比例為 46%。此外，隨著年齡的增長，孤獨癥患者的命運該何去何從？我們一切還知之甚少，但需要研究者們以及整個社會做的還很多。
（五）早期表現(xiàn)與篩查
對于孤獨癥，應早期識別和干預，先前，當兒童診斷為孤獨癥時，已經(jīng)晚了 3-4 年，錯過了早期干預的時限了，一般來說，最佳判斷年齡為 1-2 歲時，現(xiàn)在對于剛剛學步的孩子就已經(jīng)開始經(jīng)常進行識別他們不典型的發(fā)育情況了。
早期的一些指標包括，共同注意缺乏或出現(xiàn)延遲（共同關注的對象）或假裝玩游戲（患兒可能是與自己在玩游戲，或者是刻意模仿），對他人觀點采擇能力缺陷，情感交互行為缺乏，對自己的名字反應能力低，模仿能力低，言語和非言語交流延遲，運動遲緩，常 出現(xiàn)重復行為，非典型視覺運動摸索，視覺注意力缺乏，性格變化極端。
上述指標有利于對幼兒的診斷和篩查。但是，對于高功能孤獨癥的患兒應當注意發(fā)病表現(xiàn)較晚一些，尤其是女性。（高功能自閉癥指智商中等或更高的孤獨癥患者，且多數(shù)具有語言能力，學習能力較佳、自閉傾向較不明顯；但語言理解與表達力、 人際互動與聊天的能力仍有困難的孤獨癥患者。）
表 3：孤獨癥篩查與診斷工具
孤獨癥在年齡，性別，認知能力的差異會導致不同的臨床表現(xiàn)，就需要不同的篩查工具（Table 3），在選取篩查工具時應該謹慎，因為每個篩查工具的篩查對 象和目的是不同的，。常規(guī)早期篩查工具推薦為 Q-CHAT（適合 18-24 個月的幼兒，見上表），同時應該仔細斟酌陽性的結果，也不能放棄鑒別假陽性的 結果。
在早期對兄弟姐妹的先證者的研究，能潛在鑒別出孤獨癥早期異常的 行為與神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。孩子剛出生時的一些表現(xiàn)來作為孤獨癥 的征象是不可靠的，可能在 6 個月和 12 個月時，開始出現(xiàn)社會 - 交流行為的減少，延遲，或不典型發(fā) 展。比如，一些潛在預測孤獨癥的指標，就是發(fā)展中的嬰兒 有社交能力，年紀小懂得望人、按聲音方向轉(zhuǎn)身、抓著別人的手指，甚至微笑。
可是，自閉癥患者喜歡避 開望人，而且在學習與人發(fā)展“施及 受”的互動時有困 難；6 個月時，對于社會場景和人物面部注意力較差；12 個月時，對于父母的交互行為較少，包括共同注 意，一起玩耍，嬰兒接受父母參與等；在 6-10 個月 時，嬰兒用動態(tài)注視所看到的人的面貌時大腦響應時間（由事件相關電位測量）。在 36 個月時，可作為孤獨 癥診斷的預測指標；
嬰兒在 7 個月 和 14 個月時控制，視覺注意力或方向的靈活性降低；在 6 到 24 個月時，監(jiān)測大腦白質(zhì)束組織發(fā)育情況，可在 24 個月時作為診斷的預測指標。即使一些高風險的 孤獨癥患兒的兄弟姐妹在 3 歲時沒有達到診斷標準，但其他比起低風險的兄弟姐妹，他們可能發(fā)育遲緩或殘留一些自閉癥的癥狀。
綜上所述，對于早期進行篩查是必要的，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預，有利于患兒的預后。
（六）臨床評估
臨床評估需要多學科合作研究，且采訪孤獨癥患者父母以及他們的護理人員關于患者日常的行為表現(xiàn)表現(xiàn)等，以及收集患者以往的學校報告和工作表現(xiàn)情況，認知評估，體格檢查等，以制定問卷表，值得注意的是，其伴隨癥狀納入應謹慎考慮。
父母與護理者的采訪內(nèi)容包括妊娠和出生時情況，發(fā)育情況，疾病史，家庭內(nèi)部情況以及精神病史。還有特定的方面：社會，情感，語言與交流，認知，運動，自助 能 力等發(fā)展；感知覺狀況；不同尋常的行為和興趣（其行為興趣等需要具體結合當時不同的環(huán)境和背景來判斷）。
理想情況下，一個標準化，結構化的信息采集應 納入 到評估過程中（表 3）。兒童適應技能應該使用標準的工具進行評估（例如 Vineland 適應行為量表）。還應當專門調(diào)查親子之間的交互行為與父母應 對策 略，這與制定的干預措施有關。
采 訪患者時，應該是互動和參與的，這樣才能較好的評估社會 - 交流特點，再次重申，信息的采集應該遵從 標準工 具（表 3），對于青少年和成人患者，可以讓其自述自己的狀態(tài)，自我報告式問卷調(diào)查可能有用（表 3），但其有效性應結合患者自身情況而權衡，還應該 評估患者 自身是如何應對周圍環(huán)境的。
學校報告和工作表現(xiàn)記錄是非常重要的數(shù)據(jù)，里面記錄了患者在生活中的真實事件，也包括了個人的優(yōu)勢和缺點。智力和語言的認知評估是必要的；選用標準的，與年齡和各方面發(fā)育相適宜的工具評定言語和非言語的能力。神經(jīng)心理學評估有利于個性化診斷和治療計劃。
醫(yī)學檢查對于理解高發(fā)的伴發(fā)癥狀是非常重要的，體格和神經(jīng)系統(tǒng)（比如，頭圍、輕微的身體異常、皮膚損傷和運動功能）與基因分析（比如，G- 帶核型 分 析，F(xiàn)MR1 測試，特別是染色體微陣列分析）是應當完成的。
其他的實驗室檢查，比如當懷疑存在癲癇時，應在清醒和睡眠時做腦電圖；如果懷疑存在顱內(nèi)病 變 時，應該做神經(jīng)影像學的檢查；如果懷疑神經(jīng)代謝障礙，必要時可做代謝輪廓分析。
編輯： linjingyu
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