缺血性卒中是一組由不同病因、不同危險因素和不同病理改變的突發(fā)血管事件構成的腦血管疾病。它在美國和歐洲是第三殺手，在中國則是首位死亡原因。它是世界范圍內的第二位死亡原因，而卒中的死亡率是急性心梗的 4～6 倍。WHO 按現(xiàn)在卒中死亡率預測，到 2030 年卒中年死亡人數(shù)將增加 4～5 倍。缺血性腦卒中的防治是目前醫(yī)療系統(tǒng)研究的重點項目之一，超早期溶栓治療急性缺血性腦卒中是目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學證實有效的治療方法。
1. 神經(jīng)影像學的應用
1.1 CT
CT 對可疑急性缺血性卒中患者的檢查，是最廣泛應用的神經(jīng)影像學技術。CT 量化評分系統(tǒng)［如 Alberta 卒中早期 CT 評分（ASPECTS）］有助于篩選經(jīng)溶栓治療仍不可能痊愈的患者。有經(jīng)驗的醫(yī)師在使用時會發(fā)現(xiàn) ASPECTS 即時評分等級和后期評分基本一致，但是相關性不高（權重κ0.69，95% CI 0.59～0.79）。這種評分系統(tǒng)尚缺乏臨床評價，在懷疑大腦中動脈梗死患者評分上受到限制。
1.2 MRI
MRI 技術也廣泛應用于可疑卒中或短暫性缺血發(fā)作（TIA）患者的檢查。例如，一項回顧性研究分析了 TIA 患者 3 天內彌散加權 MRI（DWI）資料，21% 的患者具有異常表現(xiàn)。約 44% 的患者 T2 加權像或水抑制像改變。由美國心臟學會小組署名的關于急性缺血性卒中灌注成像的科學報告和 2003 年卒中指南同時公開發(fā)表，該報告介紹了各種影像技術的優(yōu)勢和缺陷。小組指出，明確不同檢查技術在區(qū)分組織正常灌注和可逆性或不可逆性缺血損傷的應用，需要更多的的比較研究。敏感性 MRI 加權像采用對比染色可有助于檢測 CT 尚不能發(fā)現(xiàn)的動脈溶栓后出血區(qū)。該技術的價值需要進一步明確。一般認為 MRI 灌注和彌散加權像在某些時候可有助于診斷和處理急性卒中患者，但是由于儀器的利用度和專科醫(yī)生閱片的情況，限制了 MRI 的使用。目前沒有資料顯示，MRI 在選擇適宜于靜脈注射重組組織型纖維蛋白酶原激活劑（rt-PA）患者上優(yōu)于 CT。
1.3 PET、DWI、PWI 聯(lián)合應用
Markus 等報道在 PET 中采用 18F 標記的氟米索硝唑（F-MISO）作為缺氧標志物，并且用這種示蹤劑建立和證實了新的半暗帶成像方法，顯示低氧影響白質的范圍和程度與灰質相似，表明前者對缺血的耐受性至少與后者相似，對白質的保護有助于證明 F-MISO 能確定真正的半暗帶。Guadagno 等將彌散張量成像（DTI）定量的 PET 作為金標準證實，急性 DWI 病灶不僅包含不可逆損傷，而且也包含半暗帶組織。從臨床角度考慮，MRI 灌注加權像（PWI）和 DWI 相匹配病灶至少也包含部分可挽救的組織。Heiss 比較 DWI 與 11C- 氟馬西尼（FMZ）隊最終梗死的預測價值，發(fā)現(xiàn)盡管兩者預測功效相似，但前者存在假陽性。Sobesky 等用 PET 用來驗證 PWI 評價處于危險組織的正確性，認為總體上簡單的 DWI-PEI 不匹配會高估半暗帶，而應用到達峰值時間（Time-to-peak，TTP）延遲成像有助于避免這種偏差，以 TTP 延遲 >4 秒為妥。還可應用平均通過時間（Mean Transit Time，MTT）成像，很少高估有癥狀缺血區(qū)域。
1.4 DSA、3D-DSA
隨著數(shù)字減影血管造影（DS A）、微導管和溶栓藥物的發(fā)展，為超選擇插管接觸溶栓治療提供了基礎。DSA 能為缺血性腦血管病提供可靠的診斷依據(jù)（明確病變血管的部位及其程度、形態(tài)學改變等），為下一步治療提供線索，觀察術中的動態(tài)過程、判斷預后。而通過對腦血管病的三維立體特征（3D-DSA）的研究，不但可以通過旋轉、上下、前后、左右等不同的角度進行觀察，還可以通過觀察 3D 工作站處理后的血管表面像、透明像、彩色像、內窺鏡像來判斷病變血管的病理性質，既可以提供逼真的血管圖像又可提供最佳的工作角度，達到理想的診斷和治療效果（尤其是對血管狹窄的支架置入等治療）。
許多研究表明，溶栓前臨床嚴重程度或 MRI 和 DSA 參數(shù)能預測血管再通和預后，灌注缺損消失也可預測臨床恢復。
2. 溶栓治療
2.1 治療的時間窗決定溶栓治療成敗關鍵問題是從發(fā)病到開始治療間隔的時間——治療時間窗。溶栓治療的前提條件是存在半暗帶，而半暗帶的存在與治療時間窗密切相關。研究表明，3 小時內行 rt-PA 溶栓治療是有效和安全的。但至今社區(qū)醫(yī)院收治的缺血腦卒中患者中僅 1.6%～6.3% 的患者接受溶栓治療，在教學醫(yī)院或專門的卒中中心也只有 4.1%～6.3% 的患者接受溶栓治療。因此，要爭取更快速的治療時間，必須加快患者的運轉，并盡可能給予安全的神經(jīng)保護劑以延長治療時間窗。
2.2 溶栓治療方法
2.2.1 靜脈溶栓靜脈溶栓治療最大的優(yōu)點是簡便、快速、非侵襲性、能盡量減少腦缺血時間。九十年代，我國主要采用尿激酶進行溶栓治療，“九五”攻關課題結果顯示，尿激酶（UK）6 小時內溶栓有效且相對比較安全。rt-PA 于 1996 年 6 月經(jīng)美國 FDA 批準應用于臨床，目前臨床應用最多的靜脈溶栓劑是 rt-PA，用藥劑量和方法大多沿用國力神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）rt-PA 卒中研究方案：rt-PA 0.9 mg/kg（最大劑量 90 mg），先靜脈團注 10%（1 分鐘），其余劑量靜滴 60 分鐘。治療開始后 24 小時內嚴密觀察血壓和神經(jīng)功能變化。NINDS 進行了隨機、雙盲對照臨床研究，結果顯示 rt-PA 治療組患者在 24 小時神經(jīng)功能改善程度與對照組無明顯差異，但在病程 3 個月時神經(jīng)功能評分顯示出較好的效果，病殘率和病死率明顯低于對照組。癥狀性腦出血率分別為 6% 和 1%。出血性腦梗死一直是靜脈 rt-PA 溶栓治療急性缺血性卒中的焦點。一項 Postmarketing 公開 Meta 分析指出出血的風險約為 5.2%。Hill 等報道靜脈應用 rt-PA 治療 176 例患者，9 例出現(xiàn)口舌血管性水腫。對于大多數(shù)患者，這些結果是較少出現(xiàn)的，并且較為短暫，僅發(fā)生在梗死大腦半球的對側。
最近一項研究報道了關于 rt-PA 治療的數(shù)組臨床試驗的混合分析。雖然各組試驗采用了不同的預后評分標準，但是數(shù)據(jù)分析采用了國立神經(jīng)疾病和卒中試驗的標準［如 3 個月后沒有或極輕度殘疾行改良的 Rankin 評分、Barthel 指數(shù)和國立衛(wèi)生研究院（NIH）卒中評分］和通用的統(tǒng)計檢驗。低于 95% 的可信度和校正的優(yōu)勢比，提示患者癥狀發(fā)生超過 4.5 小時后，治療結果仍較為良好。這一發(fā)現(xiàn)表明部分患者可能得益于超過目前 3 小時時間窗的治療，另外還可得出指南有必要將最大時間窗改為 4.5 小時。
Alexandrov 和 Grotta 應用經(jīng)顱超聲多普勒檢查發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后約有 1/3 的患者再次發(fā)生動脈閉塞。血管部分再通的患者極可能發(fā)生血管再次閉塞，神經(jīng)功能預后較差。這些結果有助于維持動脈開放的輔助性抗血栓的研究。
2.2.2 動脈溶栓
常用股動脈穿刺后超選擇插管血管內溶栓，血管造影后確定血管閉塞部位后，經(jīng)微導管接近局部栓子或接觸栓子注藥。此方法提供的梗塞側血管內藥物濃度為靜脈給藥所提供的梗塞側血管內藥物濃度的 9 倍，即血栓在藥物中浸泡濃度高于靜脈給藥。一篇對現(xiàn)有資料的綜述指出動脈溶栓與卒中后死亡率的降低和預后的改善有關，但是，溶栓也和出血并發(fā)癥風險的增高有關。在大腦中動脈（MCA）卒中重組尿激酶原（rproUK）直接動脈內給藥（PROACT）二期隨機對照試驗中，研究人員將發(fā)病 6 小時內經(jīng)血管造影證實為 MCAM1 段或 M2 段閉塞的患者按 2∶1 隨機分入治療組（rproUK9mg）和安慰組，經(jīng)微導管靠近栓子處給藥（120 分鐘），結果顯示治療組完全或部分再通率為 57%，安慰組 14.3%，治療組癥狀性出血 4 例（15.4%），安慰組 2 例（14.3%）。目前 FDA 尚未批準尿激酶原用于臨床。最近，張繼方等應用 rt-PA 動脈內溶栓治療急性腦梗死的臨床研究中對 12 例發(fā)病時間在 20 小時內（平均 7.85 小時）的患者進行查超選擇插管接觸溶栓治療，結果表明，完全再通 5 例，部分再通 2 例，少量再通 2 例，無變化 3 例，腦出血 1 例；溶栓治療前 NIHSSS 與治療后 3 天 NIHSSS、MRS 評分的差別用 t 檢驗比較：發(fā)病 3～6 小時內患者與發(fā)病 6～12 小時患者，術前與術后 NIHSSS 結果比較 P>0.05； 發(fā)病 3～6 小時內患者與發(fā)病 6～12 小時患者 MRS 評分比較 P>0.05。認為 rt-PA 用于急性腦梗死動脈內溶栓治療是安全可行的，且時間窗可適當放寬至 24 小時。
與靜脈溶栓相比，動脈內溶栓具有用藥劑長效、局部濃度高和全身不良反應少的優(yōu)點。因此有些不適于靜脈溶栓的患者可行動脈溶栓。另外，動脈內溶栓過程中可清晰觀察閉塞血管的部位、程度、側支循環(huán)情況和血管再通情況。但其不足之處是：對專業(yè)人員和技術設備要求高、操作時間長、手術并發(fā)癥（血管痙攣、造影劑過敏、血管損傷等）多。
2.2.3 動靜脈聯(lián)合溶栓
在動脈溶栓的基礎上嘗試動靜脈聯(lián)合溶栓，并發(fā)現(xiàn)血管再通率高于單獨動脈溶栓。Lewandowski 等報道一項雙盲隨機對照多中心 rt-PA 動靜脈聯(lián)合溶栓Ⅰ期臨床試驗，治療在 3 小時內進行，先靜脈給 rt-PA（治療組）或靜脈用安慰劑，然后 2 組均行動脈內 rt-PA 治療，結果表明，盡管 3 月后的 BI、MRS、GOS 評分無顯著差異，但治療組的再通率明顯高于安慰劑對照組。治療組完全再通率為 54%，部分再通率為 27%；安慰劑組完全再通率為 10%，部分再通率為 40%。治療組和安慰劑組癥狀性出血發(fā)生率分別為 11.8% 和 11%。新的溶栓藥物如 Desmotoplase、瑞替普酶、去氨普酶的療效尚在評價中，但是這些藥物與靜脈內 rt-PA 治療比較的預期資料很少。雖然臨床經(jīng)驗不足，但是溶栓藥物已成功地應用于兒童急性卒中的治療。
2.2.4 溶栓新技術
血管內和輔助性機械溶栓的治療方法有激光、動脈內抽吸裝置、網(wǎng)羅器、血管成形術和斑塊抽取裝置。這些方法聯(lián)合藥物性溶栓已應用于部分患者。另外，超聲治療已用于輔助分解纖維蛋白單體、溶解溶栓和改善血管再通。
2.3 影響溶栓治療轉歸的因素
主要因素有：（1）從發(fā)病到開始治療的時間是影響溶栓治療轉歸最為重要的因素。ECASS 試驗也表明，0～3 小時溶栓比 0～6 小時的效果更好。因此在包括接診、轉運、急診檢查和介入操作等各個環(huán)節(jié)都應盡量縮短時間。（2）患者的基本狀況包括年齡、血壓、血糖、病情嚴重程度、CT/MRI、及其他影像學檢查的改變，都影響溶栓治療的有效性和安全性。（3）卒中單元的建立非常重要。（4）入選和治療標準的執(zhí)行情況要嚴格遵守《缺血性卒中患者早期處理指南》（2005 修訂版）。（5）溶栓藥和抗凝藥、神經(jīng)保護劑等的聯(lián)合應用。
3. 展望
雖然近年來缺血性腦卒中的診斷和溶栓治療取得了較大的發(fā)展，但仍存在許多不足之處需要努力克服并探索：（1）隨著現(xiàn)代醫(yī)學影像學的飛速發(fā)展，PET、PWI、DWI 在臨床中的應用，使得“半暗帶”成像更加成熟，不僅能確定卒中患者是否能從溶栓中獲益，而且有助于進一步理解缺血過程，提供治療干預的機會。（2）如何延長治療的時間窗，如同時或預先應用一些腦保護劑等。（3）如何縮短從發(fā)病到治療之間的時間。（4）加強對缺血腦卒中的病因學、遺傳學、基因治療等研究，減少其發(fā)病率。（5）開發(fā)既能有效溶栓，又能避免出血的新藥。（6）探索新的治療方法和技術。
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