認(rèn)知功能是大腦對(duì)信息加工處理的能力，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)分辨、整合信息并解決問(wèn)題和完成任務(wù)的綜合能力，涉及注意、詞語(yǔ)與視覺(jué)記憶、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、抽象思維、信息整合和運(yùn)動(dòng)及執(zhí)行功能等多項(xiàng)內(nèi)容。認(rèn)知功能評(píng)估常采用神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，其中的方法很多，包括韋氏智力記憶量表中的各分測(cè)驗(yàn)、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、持續(xù)注意測(cè)驗(yàn)（Continuous Performance Test，CPT）、連線測(cè)驗(yàn)等。認(rèn)知功能障礙常見(jiàn)于精神分裂癥和雙相障礙患者，遺傳因素在認(rèn)知功能的發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥和雙相障礙認(rèn)知功能相關(guān)的候選基因有很多，包括多巴胺系統(tǒng)基因、5- 羥色胺（5-HT）系統(tǒng)基因、載脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因等，現(xiàn)將這些基因進(jìn)行分述。
一、多巴胺系統(tǒng)基因
1. 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）基因：多巴胺是 1 種影響人類認(rèn)知功能的神經(jīng)遞質(zhì)。COMT 是降解多巴胺的關(guān)鍵酶，COMT 基因位于人類第 22 號(hào)染色體長(zhǎng)臂的 11 區(qū) 2 帶（22q11.2），其常見(jiàn)的功能多態(tài)性（Va1108/158Met）與酶活性有關(guān)，不耐熱的 Met 等位基因?qū)е?COMT 酶活性降低 3～4 倍，影響多巴胺代謝性降解，改變認(rèn)知功能。動(dòng)物研究顯示，COMT 基因敲除的大鼠前額葉皮質(zhì)多巴胺水平升高，記憶能力增強(qiáng)。Egan 等對(duì) 175 例精神分裂癥患者和 219 名未發(fā)病同胞及 55 名健康對(duì)照者研究顯示，患者組及對(duì)照組中 Val/Val 基因型攜帶者的 WCST 成績(jī)（反映執(zhí)行功能）最差。Diaz-Asper 等 21 的研究顯示，精神分裂癥患者、未發(fā)病同胞及健康對(duì)照者 3 組中，Val/Val 基因型攜帶者的數(shù)字 N-BACK 工作記憶任務(wù)（反映前額葉功能）成績(jī)最差，Met/Met 基因型數(shù)字 N-BACK 工作記憶任務(wù)成績(jī)最好。Dickerson 等的研究顯示，雙相障礙患者中 Val/Val 基因型攜帶者的認(rèn)知總分和延遲記憶分最低。這些研究提示，Met 等位基因可能由于增加了前額葉多巴胺的可利用性，所以在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)能更有效地利用前額葉皮質(zhì)功能。McIntosh 等利用非侵人性的功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）對(duì)精神分裂癥患者的研究顯示，Val 等位基因攜帶者由于前額葉多巴胺的濃度下降導(dǎo)致前額葉和扣帶回有效的皮質(zhì)反應(yīng)減少，提示在行為學(xué)無(wú)差異時(shí)，功能神經(jīng)影像在大腦水平上能夠揭示遺傳變異的生物學(xué)效應(yīng)。此外，Egan 等的研究顯示，患者組的 WCST 成績(jī)顯著低于同胞組和對(duì)照組，而同胞組的成績(jī)明顯低于正常對(duì)照組，提示精神分裂癥的執(zhí)行功能缺陷可能具有遺傳性。
但也有不一致的報(bào)道，有研究顯示，慢性精神分裂癥患者 COMTVa1108/158Met 基因型與 WCST 成績(jī)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，而與連線測(cè)驗(yàn)（反映執(zhí)行功能）成績(jī)有關(guān)，攜帶 Met 等位基因患者保持有更好的信息加工速度和注意力。Wirgenes 等對(duì) COMT 基因多態(tài)性和雙相障礙患者的認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果并未顯示陽(yáng)性結(jié)果。不一致的原因可能與測(cè)試的方法、樣本量等有關(guān)，COMTVa1108/158Met 基因型對(duì)認(rèn)知功能穩(wěn)定性和可塑性的影響可能是不同的，Met 等位基因增加了認(rèn)知功能的穩(wěn)定性，但是減少了認(rèn)知功能的可塑性，而 WCST 是 1 項(xiàng)包括鄉(xiāng)種認(rèn)知功能的復(fù)雜任務(wù)，可能限制了它區(qū)別認(rèn)知穩(wěn)定性和認(rèn)知可塑性的能力。將來(lái)的研究可能要使用能更加精確地區(qū)分認(rèn)知功能過(guò)程的測(cè)試方法。另外，藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響也不容忽視，可能導(dǎo)致結(jié)果的不一致，這需要將患者組分為服藥組和未服藥組再進(jìn)行進(jìn)一步研究。
2. 多巴胺 D2 受體基因：多巴胺 D2 受體（dopamine D2 receptor，DRD2）基因的 rs1800497 位點(diǎn)在 3' 端未翻譯部分，它有雙等位基因 TaqIA，即出現(xiàn)頻率較少的基因 A1 和頻率較多的 A2。A1 等位基因的表達(dá)與各腦區(qū)（特別是紋狀體）DRD2 的密度降低有關(guān)。有研究顯示，健康成年人中，A1 等位基因攜帶者與 A2 等位基因攜帶者相比，P300 事件相關(guān)電位的波幅輕度降低，而波幅與大腦信息加工有效資源的動(dòng)員程度有關(guān)，波幅降低表示動(dòng)員程度少，提示 A1 等位基因攜帶者注意、思維、判斷及言語(yǔ)的整合能力可能要差一些。Stelzel 等的研究顯示，精神分裂癥患者中 A2 等位基因攜帶者在任務(wù)轉(zhuǎn)換測(cè)試中表現(xiàn)較差，提示精神分裂癥患者的 DRD2 密度的增加可能與認(rèn)知靈活性受損有關(guān)。Rodriguez-Jimenez 等的研究顯示，DRD2 基因 C957T 多態(tài)性與認(rèn)知功能也存在關(guān)聯(lián)性，在健康受試者中，與 CT/TT 基因型攜帶者相比，CC 基因型攜帶者執(zhí)行功能較差，提示該基因多態(tài)性可能通過(guò)中樞多巴胺功能作用影響認(rèn)知功能。
3. 多巴胺 D4 受體基因：人類多巴胺 4 受體（Dopamine D4 receptor，DRD4）基因包含 5 個(gè)外顯子和 4 個(gè)內(nèi)含子。Savitz 等報(bào)道雙相障礙患者 DRD4 基因的多態(tài)性與視覺(jué)空間記憶和言語(yǔ)記憶測(cè)試成績(jī)關(guān)聯(lián)。Alfimova 等認(rèn)為 DRD4 基因啟動(dòng)子區(qū) G809A 的多態(tài)性與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)，并且該多態(tài)性與 COMTVa1108/158Met 存在交互作用，精神分裂癥患者和健康對(duì)照者中攜帶 Met 純合子同時(shí)又?jǐn)y帶 A 等位基因者的工作記憶成績(jī)明顯差于攜帶 Val 純合子同時(shí)又?jǐn)y帶 G 等位基因者。提示 COMT 的多態(tài)性和多巴胺受體的多態(tài)性可能共同調(diào)節(jié)前額葉的多巴胺含量，從而影響了復(fù)雜的認(rèn)知功能。不過(guò)，目前還不清楚 D4 基因的多態(tài)性對(duì)認(rèn)知功能的影響是否與其調(diào)節(jié) D4 受體對(duì)內(nèi)源性的多巴胺的敏感性有關(guān)。
二、5-HT 系統(tǒng)基因
1.5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)基因啟動(dòng)序列（serotonin transporter gene-linked polymorphic-region，5-HITLPR）：5-HT 影響腦發(fā)育和認(rèn)知功能，5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter，5-HTT）對(duì) 5-HT 在突觸間的傳遞起著重要的作用。5-HTT 的基因位于染色體 17q11.1～12 區(qū)域，Olivier 等的研究顯示，5-HTT 基因敲除大鼠大腦的 5-HT 水平下降，記憶損害更明顯。5-HTTLPR 與 5-HTT 基因表達(dá)的調(diào)控密切相關(guān)，并以 14 倍重復(fù)的短等位基因（S）或 16 倍重復(fù)的長(zhǎng)等位基因（L）最常見(jiàn)。培養(yǎng)的人類淋巴母細(xì)胞 L/L 型 5-HTT 的表達(dá)量明顯多于 L/S 型或 S/S 型。動(dòng)物研究也顯示，5-HTTLPR 短等位基因與 5-HT 功能降低關(guān)聯(lián)，在應(yīng)激環(huán)境中飼養(yǎng)的攜帶短等位基因的猴子，其腦脊液中 5-HT 的代謝產(chǎn)物含量明顯降低，而在正常環(huán)境中飼養(yǎng)的猴子卻未發(fā)現(xiàn)這種改變，推測(cè) 5-HTT 可能是遺傳與環(huán)境交互作用的遺傳基礎(chǔ)，幼年時(shí)的不良環(huán)境和攜帶短等位基因可能使得腦內(nèi) 5-HT 水平降低，破壞了特定的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常發(fā)育，從而影響腦功能。Bosia 等的研究顯示，排除藥物、臨床癥狀、教育等的影響后，精神分裂癥患者中 L/L 基因型攜帶者的 WCST 成績(jī)優(yōu)于 S 等位基因攜帶者，而 CPT 成績(jī)卻差一些。提示 5-HT 和多巴胺可能相互作用共同調(diào)節(jié)認(rèn)知功能，并且注意能力的提高可能需要前額葉皮質(zhì)反應(yīng)活性明顯增強(qiáng)，但同時(shí)也可能導(dǎo)致了影響執(zhí)行功能的神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)度興奮和失活。
2.5-HT2A 受體基因：5-HT2A 基因位于染色體 13q14～q21 區(qū)域。Ucok 等的研究顯示，排除了教育、年齡及精神癥狀的影響后，精神分裂癥患者 5-HT2A 受體基因 T102C 多態(tài)性與執(zhí)行功能、注意廣度、認(rèn)知的靈活性關(guān)聯(lián)，TC 基因型攜帶者維持注意能力和認(rèn)知靈活性差。Wagner 等的研究顯示，與攜帶酪氨酸等位基因健康受試者相比，組氨酸等位基因攜帶者的詞語(yǔ)延遲性回憶和再認(rèn)能力更強(qiáng)。但記憶與 5-HT 受體基因遺傳變異的關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果并不一致。有研究顯示，服用 5-HT2A 拮抗劑的受試者的記憶改變大多不明顯，推測(cè) 5-HT2A 的作用有可能受其他影響 5-HT 功能的因素調(diào)節(jié)，如 BDNF，并認(rèn)為當(dāng)基因的生物學(xué)和表型的生物學(xué)關(guān)聯(lián)不明顯時(shí)，這種相互作用的復(fù)雜性可能部分解釋了基因關(guān)聯(lián)研究的不確定性。
三、ApoE 基因
ApoE 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，同時(shí)還參與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)過(guò)程。編碼 ApoE 的基因定位于人類第 19 號(hào)染色體長(zhǎng)臂 13 區(qū) 2 帶（19q13.2）。ApoEε4 基因與認(rèn)知功能密切相關(guān)。Soeira-de-Souza 等排除了年齡、教育、種族及藥物的干擾，對(duì)雙相障礙患者的研究顯示，ApoEε4 攜帶者的情節(jié)記憶和總的認(rèn)知能力和執(zhí)行功能方面明顯差于不攜帶 ApoEε4 等位基因患者。Wisdom 等對(duì)健康成年人的 meta 分析也有類似的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，并且認(rèn)為隨著年齡的增加，ApoEε4 攜帶者與不攜帶 ApoEε4 個(gè)體在情節(jié)記憶和總的認(rèn)知能力方面的差距越來(lái)越大。上述結(jié)果提示，ApoEε4 使得一些特殊的認(rèn)知領(lǐng)域如記憶、注意和內(nèi)隱的學(xué)習(xí)等易受損害，尤其在腦功能儲(chǔ)備下降的時(shí)候，認(rèn)知功能損害更明顯。
四、BDNF 基因
BDNF 屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員，它對(duì)多種類型的神經(jīng)元具有分化、增殖、營(yíng)養(yǎng)和成熟的作用。它主要分布在大腦皮質(zhì)和海馬等區(qū)域。BDNF 基因位于人類染色體 11p13，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)給予藥物減少 BDNF 的水平或基因敲除 BDNF 均可導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶功能障礙，BDNF 基因的 66 位密碼子非保守的 Val 被 Met 取代后，海馬區(qū) N- 乙?；扉T冬氨酸含量（NAA）減少，攜帶 Met 等位基因的精神分裂癥患者和正常人情節(jié)記憶減退、海馬功能活性降低。Tramontina 等的研究顯示，雙相障礙患者中 Met 等位基因攜帶者的執(zhí)行功能明顯差于 Val/Val 基因型攜帶者。這些結(jié)果提示，BDNFVa166Met 多態(tài)性在人的記憶及海馬功能等方面可能具有重要作用，并推測(cè) Met 等位基因攜帶者較 Val 等位基因攜帶者其記憶功能更易受損。
五、5，10- 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是機(jī)體代謝過(guò)程中甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，血液中 Hcy 水平升高與認(rèn)知功能損害有關(guān)。MTHFR 基因是 Hcy 再甲基化反應(yīng)的關(guān)鍵酶，定位于常染色體 1p36.3 上，由 11 個(gè)外顯子和 10 個(gè)內(nèi)含子組成，其位于第 4 外顯子的 C677T 堿基突變最為常見(jiàn)，TT 基因型酶活性只有 CC 基因型的 30%，進(jìn)而影響體內(nèi) Hcy 和葉酸的濃度。Ruiz 等的研究顯示，排除了性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、青春期的發(fā)育情況、體力活動(dòng)以及飲食等影響后，正常青少年中 TT 基因型攜帶者在詞語(yǔ)測(cè)試、數(shù)字測(cè)試以及邏輯推理能力方面比攜帶其他基因型的個(gè)體稍差。另外，MTHFR 與 COMT 在生化代謝途徑方面密切聯(lián)系，COMT 接受有活性的甲硫氨酸提供的甲基團(tuán)使多巴胺、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解，COMT 基因的多態(tài)性也影響 Hcy 水平，并且與 MTHFR 基因存在交互作用，影響認(rèn)知功能。Roffman 等的研究顯示，精神分裂癥患者中攜帶 COMTVal/Val 基因型同時(shí)還攜帶 MTHFRT 等位基因的患者執(zhí)行功能最差。但也有人對(duì)同型半胱氨酸在心血管疾病或認(rèn)知功能下降中的作用提出質(zhì)疑，認(rèn)為升高的同型半胱氨酸只是一種附帶現(xiàn)象，而不是真正的致病因素。這些均有待今后進(jìn)一步證實(shí)。
六、精神分裂癥斷裂 -Ⅰ型（disrupted in schizophrenia-1，DISC1）基因
DISC1 基因位于染色體 1q42.1 區(qū)域，人 DISC1 基因是一個(gè)包含 13 個(gè)外顯子、基因組 DNA 全長(zhǎng)約 41kb 的大基因。DISC1 基因編碼多種功能蛋白，這些功能蛋白在腦神經(jīng)發(fā)育、軸突生長(zhǎng)、突觸調(diào)節(jié)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，特別在海馬的齒狀回表達(dá)最多。DISC1 基因最早發(fā)現(xiàn)于 1 個(gè)患有多種精神疾病的蘇格蘭的大家系中，之后又發(fā)現(xiàn)此基因在多個(gè)種族中都與精神疾病有關(guān)聯(lián)。也有研究顯示，該基因與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)，與沒(méi)有易位的親屬和沒(méi)有親屬關(guān)系的對(duì)照組比較，精神分裂癥易位攜帶者 P300 波幅顯著降低。Palo 等的研究顯示，在雙相障礙患者中，DISC1 基因的 3' 末端變異與認(rèn)知成績(jī)關(guān)聯(lián)，rs821616 位點(diǎn)與言語(yǔ)流暢性關(guān)聯(lián)，rs980989 與認(rèn)知處理速度關(guān)聯(lián)。
七、代謝型谷氨酸受體 3（metabotropic glutamate receptor type 3，GRM3）基因
GRM3 位于 7q21～22，廣泛表達(dá)在許多神經(jīng)元中，尤其是在突觸前神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞中。GRM3 負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)突觸內(nèi)谷氨酸鹽，并與精神分裂癥的發(fā)病和認(rèn)知缺損的形成有關(guān)。1 項(xiàng)對(duì)高加索人的研究顯示，與 rs6465084 的 G 等位基因攜帶者相比，A 等位基因攜帶者海馬區(qū) NAA 水平降低，A 等位基因攜帶者在有關(guān)前額葉和海馬功能測(cè)試的認(rèn)知測(cè)試成績(jī)更差，而 G 等位基因攜帶者顯示前額葉皮質(zhì)反應(yīng)活性高，同時(shí)在言語(yǔ)和認(rèn)知測(cè)試中得分更高。
八、轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白 804A（ZNF804A）基因
ZNF804A 基因位于染色體 2q32.1 區(qū)域，由 4 個(gè)外顯子和 3 個(gè)內(nèi)含子組成，編碼轉(zhuǎn)錄因子 ZNF804A，是全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的與精神分裂癥和雙相障礙關(guān)聯(lián)的基因。Walters 等的研究顯示，在排除了年齡、性別、教育、疾病診斷、藥物劑量等混雜因素后，愛(ài)爾蘭人群該基因 rs1344706 位點(diǎn)精神分裂癥患者 A 等位基因攜帶者的情景記憶、工作記憶受損更明顯，而這一結(jié)果在德國(guó)人群中也得到了驗(yàn)證。Esslinger 等利用 fMRI 對(duì)健康受試者的研究顯示，執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，ZNF804A 基因的多態(tài)性與背外側(cè)前額皮質(zhì)和海馬區(qū)域的功能性連通度關(guān)聯(lián)，這種連通度的變化可能是人類產(chǎn)生記憶的基礎(chǔ)，推測(cè)攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的分裂癥患者可能由于這種功能連通度受到損害，導(dǎo)致記憶受損。
九、總結(jié)
認(rèn)知障礙是精神分裂癥和雙相障礙共有的臨床表現(xiàn)，甚至被認(rèn)為是精神分裂癥的核心癥狀之一。很多研究均證實(shí)了 COMT Va1108/158Met 基因、ApoEε4 等位基因?qū)Υ竽X認(rèn)知功能的影響，5-HTT、BDNF、MTHFR 基因多態(tài)性對(duì)腦功能的影響在體外試驗(yàn)也已有所驗(yàn)證，GRM3 和 DRD4 基因的功能研究還較少，但也有研究報(bào)道認(rèn)知與基因間無(wú)關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與人選病例的標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、種族、所選取的位點(diǎn)、研究方法的不同、藥物的使用以及精神疾病本身所具有的遺傳異質(zhì)性等有關(guān)。今后的研究應(yīng)盡量保證納入對(duì)象的同質(zhì)性，在條件具備的情況下進(jìn)行大樣本、多中心聯(lián)合研究。并且由于人的認(rèn)知、精神癥狀涉及到復(fù)雜的多基因遺傳，在這種遺傳模式中單一基因的作用可能很小。而環(huán)境因素在疾病的發(fā)展過(guò)程中也起到重要的作用，故今后還應(yīng)該在明確單基因作用的基礎(chǔ)上加強(qiáng)多基因突變和環(huán)境及二者之間的相互作用對(duì)大腦認(rèn)知功能影響的研究。另外，隨著腦功能成像技術(shù)的發(fā)展，可以在短時(shí)間內(nèi)獲得大量重要的大腦功能資料，加上人類基因序列圖譜的繪制完成. 有助于更好地了解認(rèn)知的生物學(xué)機(jī)制，從而更好地預(yù)防精神疾病的發(fā)生。
