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 隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，腫瘤的治療模式發(fā)生了顯著改變，由傳統(tǒng)非特異性抗增殖化學(xué)治療轉(zhuǎn)向特異分子靶向治療。腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的一些抗原可以作為治療靶點(diǎn)。目前針對這些腫瘤特異表達(dá)抗原的研發(fā)出了多種單克隆抗體腫瘤藥，以亞型特異性、副作用小、作用機(jī)制獨(dú)特等特點(diǎn)而成為腫瘤患者福音。

雙特異性抗體 (bispecific antibody，BsAb) 可以同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同的抗原，由于其特異性和雙功能性在腫瘤免疫治療中的作用越來越重要。但是由于生產(chǎn)效率低和藥代動力學(xué)性能差等問題，一直以來雙特異性抗體的研發(fā)困難重重。

雙特性抗體并不是一個(gè)嶄新的藥物，其研發(fā)歷史可以追溯到 30 年前。2001 年 Medarex 公司研發(fā)的雙特異性抗體就已經(jīng)進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)。但是自此以后，雙特性抗體由于生產(chǎn)難題和臨床效果不佳等問題而走入研發(fā)瓶頸。2009 年 Trion 制藥公司研發(fā)的雙特異性抗體卡妥索單抗 (Catumaxomab) 在歐盟獲得批準(zhǔn)上市。

卡妥索單抗 (Catumaxomab) 是一種抗 CD3 和上皮細(xì)胞粘附分子（EPCAM）的小鼠雙特異性抗體，用于治療 EPCAM 陽性腫瘤的惡性腹水患者。

目前有 18 種雙特異性抗體處于臨床研究階段，尚無雙特異性抗體通過美國 FDA 審批上市。2014 年 9 月 22 日安進(jìn)公司向美國 FDA 提交了急性淋巴細(xì)胞白血病治療藥物 Blinatumomab 的新藥上市申請。Blinatumomab 為 CD19、CD3 雙特異性抗體，目前正在開展 III 期臨床試驗(yàn)，如果能順利通過審批 Blinatumomab 將成為第一個(gè)通過美國 FDA 審批上市的雙特異性抗體。

傳統(tǒng)的單克隆抗體靶向治療藥物（CD20、CD22）主要通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用（CDCC）及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）來殺傷腫瘤細(xì)胞。與之不同的是，Blinatumomab 選擇性動員自體 T 細(xì)胞，并利用 CD19 和 CD3 使 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，通過 T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。

研究表明：當(dāng) T 細(xì)胞與靶向細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞）緊密聯(lián)結(jié)在一起時(shí)，細(xì)胞毒 T 細(xì)胞釋放穿孔素和粒端酶進(jìn)入突觸間隙，引起腫瘤細(xì)胞一系列化學(xué)反應(yīng)，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而消滅腫瘤細(xì)胞。Blinatumomab 不僅是簡單的把 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，其還通過與 T 細(xì)胞表面 CD3 受體相結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)一步激活 T 細(xì)胞信號通路，使 T 細(xì)胞表達(dá) CD69、CD25、上調(diào)細(xì)胞粘附分子（CD2）、短暫釋放炎癥因子，使 T 細(xì)胞活化，并促使 T 細(xì)胞增殖。

Blinatumomab 最初由抗癌藥物研發(fā)公司 Micromet 研發(fā)，2011 年 Micromet 公司發(fā)布了 Blinatumomab 的一項(xiàng)小規(guī)模 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示化療后存在微小殘留灶的急性淋巴性白血病患者，使用 Blinatumomab 后完全緩解率達(dá)到 80%。2012 年 1 月頭安進(jìn)公司收購了 Micromet 公司，從而獲得了 Blinatumomab 的開發(fā)權(quán)。

2012 年安進(jìn)公司公布了 Blinatumomab 的一項(xiàng)大規(guī)模 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，復(fù)發(fā)或難治型急性淋巴性白血病患者使用 Blinatumomab 后完全緩解率達(dá)到 43%。

Blinatumomab 最大的不足是臨床使用不便捷。由于 Blinatumomab 分子量較小為 55kDa 并缺少一個(gè)可結(jié)晶段（fragment crystallizable，F(xiàn)c），因此 Blinatumomab 生物半衰期較短僅為 2-3 小時(shí)。為獲得穩(wěn)定的 Blinatumomab 血清水平，在治療療程中患者需要佩戴便攜式迷你泵持續(xù)靜脈輸注 28 天，同時(shí)患者每 48 小時(shí)就需要到醫(yī)院更換輸液袋。

Blinatumomab 能否通過美國 FDA 審批，還依賴于 III 期臨床的結(jié)果。雙特異性抗體研發(fā)管線中還多多種腫瘤治療新藥，這使我們對雙特異性抗體的未來抱有一定的希望。