2004 版的 WHO 分類將胸腺上皮腫瘤分為 A、AB、B1、B2 和 B3（及少量其他類型）型胸腺瘤和胸腺癌。由于一些胸腺瘤和胸腺癌在形態(tài)學(xué)上存在重疊，導(dǎo)致很多病例在分類上存在不足。
ITMIG 組織了 18 名病理學(xué)家對 72 例“混合性”胸腺瘤和胸腺癌標(biāo)本進(jìn)行了 HE 染色和免疫組化分析并達(dá)成共識。文章發(fā)表在 2014 年 5 月的 JTO 雜志上。
目前對胸腺瘤和胸腺癌應(yīng)用最廣泛的分類方法是 WHO 分類。WHO 根據(jù)基本形態(tài)分為 A、AB、B1、B2 和 B3（及少量其他類型）型胸腺瘤和胸腺癌。然而，WHO 分類缺乏明確的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，造成不同醫(yī)師和研究間結(jié)論的不一致。為了解決這個問題，ITMIG 于 2011 年三月紐約會議上一致通過應(yīng)該堅持 WHO 分類，但應(yīng)制定更精細(xì)的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來解決以下問題：
1、存在不同亞型之間特征的胸腺瘤（邊緣病例）
2、存在異質(zhì)性、高分裂活性和壞死的腫瘤
3、存在多種組織學(xué)形態(tài)的腫瘤
為了更精確的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，18 名病理醫(yī)師，2 名外科醫(yī)師和 1 名腫瘤醫(yī)師共同評價了難于區(qū)分的胸腺上皮腫瘤（TET）標(biāo)本。該研討會由 ITMIG 組織并得到歐洲病理學(xué)會的支持。
全體與會者共同評價和討論修訂了 2004 版 WHO 胸腺腫瘤分類的描述。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了兩個更好的策略。首先，除了在診斷上兼容的表現(xiàn)，使用列出主要（不可或缺的）和次要（典型的）表現(xiàn)的表格以取代“描述風(fēng)格”的 WHO 分類。其次，補充“圖例庫”來描述難于分類的“邊緣”病例腫瘤。
總計納入 72 例病例，由于時間有限最終對 58 例進(jìn)行了詳細(xì)的評價。除了 HE 染色，使用了以下免疫組化抗體：
1）“傳統(tǒng)”抗體：AE1/3，CD5，CD117，TdT，desmin。
2）上皮細(xì)胞皮質(zhì)抗體：Beta5t，prss16 和 cathepsin V。
3）胸腺上皮細(xì)胞髓質(zhì)標(biāo)志物：CD40，claudin 4 和 AIRE。
結(jié)果
大約 85% 的病例的診斷和基于 HE 的診斷相一致。差異主要存在于 A 與 AB 型胸腺瘤（16% 不一致），B1 與 B2 型胸腺瘤（15% 不一致），和 B3 型胸腺瘤與胸腺癌（39% 不一致，但病例數(shù)較少）之間。免疫組化主要在 A 與 AB 型胸腺瘤的鑒別中提高了診斷率。
表 1 中列出了一致同意的“典型 A 型胸腺瘤”的“主要 / 不可或缺的”標(biāo)準(zhǔn)和“次要 / 典型的”標(biāo)準(zhǔn)，以區(qū)分根據(jù)分裂活性和凝固壞死分類的“非典型 A 型胸腺瘤”。與 WHO 分類不同，缺乏網(wǎng)狀蛋白纖維（或 IV 型膠原蛋白）并不能有效區(qū)分 A 型和 B3 型胸腺瘤。圖 1 描述了常規(guī) A 型胸腺瘤的形態(tài)學(xué)特征。
表 1. “常規(guī)”A 型胸腺瘤的主要和次要標(biāo)準(zhǔn)
圖 1. 傳統(tǒng) WHO 分類下的 A 型胸腺瘤一般組織學(xué)形態(tài)。通常，一個腫瘤出現(xiàn)多種形態(tài)。紡錘細(xì)胞樣（A），微囊樣（B），重組樣（C），血管外皮細(xì)胞樣（D），腺樣（E），黏液樣（F），螺旋樣（G）和滑膜肉瘤樣（H）形態(tài)。
這個概念出現(xiàn)在紐約的多學(xué)科討論中。盡管在 2004 版的 WHO 分類中 A 型胸腺瘤被定為“良性”，A 型胸腺瘤也會出現(xiàn)包括轉(zhuǎn)移在內(nèi)的進(jìn)展分期。“非典型 A 型胸腺瘤”的一致標(biāo)準(zhǔn)為分裂活性增強（>4/10 個高倍視野）和“真實的”（凝固）腫瘤壞死（而非缺血或活檢造成的壞死）（圖 2）。
其他標(biāo)準(zhǔn)（如細(xì)胞增多、細(xì)胞核增大、核仁增大、Ki67 指數(shù)增高以及非典型區(qū)域的范圍）難于量化或達(dá)成一致。盡管認(rèn)定了“非典型”的存在，但由于缺乏可信賴的數(shù)據(jù)，目前未將 A 型胸腺瘤新分類為 A1、A2 和 A3 亞型（類似 B 系）。
圖 2. 非典型 A 型胸腺瘤。A，A 型胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移（HE，x50）。B，紡錘細(xì)胞 A 型胸腺瘤伴粉刺型壞死（HE，x200）。C，上皮區(qū)域的分裂活動（HE，x400）。
WHO 關(guān)于 AB 型胸腺瘤的粗略定義為“包含淋巴細(xì)胞貧乏的 A 型胸腺瘤組織和淋巴細(xì)胞富含的類 B 型胸腺瘤組織的胸腺上皮腫瘤…”，免疫組化顯示 AB 型胸腺瘤的上皮細(xì)胞在混合型中同時表現(xiàn)出了皮質(zhì)和髓質(zhì)的標(biāo)志物，而 A 型胸腺瘤缺乏皮質(zhì)標(biāo)志物。除了這個差異， A 型胸腺瘤不含或很少量的 TdT+ T 細(xì)胞（易于計數(shù)）（I 級）或在 10% 或更少的活檢組織中存在中等量的 TdT+ T 細(xì)胞（如果需要可計數(shù)）（II 級）（圖 3）。
圖 3.A 型胸腺瘤和與 AB 型胸腺瘤的邊界。A，幾乎無淋巴細(xì)胞的 A 型胸腺瘤。A’，只有單一 TdT+ 未成熟 T 細(xì)胞的連續(xù)切片。B 和 C，低數(shù)量淋巴細(xì)胞（易于計數(shù)）的 A 型胸腺瘤。B’和 C’，TdT+ 未成熟 T 細(xì)胞的連續(xù)切片。D 和 D’，介于 A 和 AB 的胸腺瘤伴局部中度（如果需要可計數(shù)）數(shù)量 TdT+ T 細(xì)胞。根據(jù)定義，中度數(shù)量 TdT+ T 細(xì)胞含量 >10% 的胸腺瘤屬于 AB 型胸腺瘤。E 和 E’，AB 型胸腺瘤伴大量未成熟 T 細(xì)胞（無法計數(shù)）。任何區(qū)域含有如此大量 TdT+ T 細(xì)胞的腫瘤都不可診斷為 A 型胸腺瘤。（A-E，HE，x200；A’-E’, 連續(xù)切片，TdT 表達(dá)，免疫過氧化物，x200）。
在任意 10% 范圍的存在中等量的 TdT+ T 細(xì)胞或任意范圍的大量（不可計數(shù)）TdT+ T 細(xì)胞（基于 TdT+ T 細(xì)胞數(shù)的 3 級）的標(biāo)本傾向于診斷為 AB 型胸腺瘤（表 2）。
表 2. A 型與 AB 型胸腺瘤之間的主要和次要組織學(xué)特征
明顯的或大量的血管周圍空隙（PVSs）強烈支持診斷為 B3 型胸腺瘤，而單一核、大量毛細(xì)血管、花瓣構(gòu)形、囊性空隙以及 CD20 的表達(dá)傾向于診斷為 A 型胸腺瘤。然而，因為在兩者中均存在非典型核，鑒別非典型 A 型胸腺瘤和紡錘細(xì)胞 B3 型胸腺瘤更加困難，需要進(jìn)一步的免疫組化研究。
A 型和 AB 型胸腺瘤經(jīng)常出現(xiàn)含有淋巴基質(zhì)的少量小結(jié)節(jié)胸腺瘤（MNT）。需要在上皮細(xì)胞背景下確認(rèn)未成熟 TdT+ T 細(xì)胞和游離淋巴基質(zhì)上皮細(xì)胞的缺失來區(qū)分 AB 型胸腺瘤和 MNT（圖 4）。
圖 4. 小結(jié)節(jié)胸腺瘤（MNT）。A，MNT 伴中央淋巴細(xì)胞富含區(qū)及周邊淋巴細(xì)胞缺失上皮細(xì)胞。B，通過 AE1/3 免疫染色得到的淋巴細(xì)胞富含區(qū)中上皮細(xì)胞缺失。C，MNT 的上皮缺失區(qū)域中淋巴細(xì)胞的 TdT 表達(dá)（MNT 中 TdT+ 細(xì)胞比例變化巨大，本例中表達(dá)極高）；在 AB 型胸腺瘤中，TdT+ T 細(xì)胞經(jīng)常與 cytokeratin+ 上皮細(xì)胞混合（A，HE；B 和 C，免疫過氧化物，x100）。
考慮到 1）B1 型胸腺瘤獨特的“胸腺樣”結(jié)構(gòu)；2）B3 型胸腺瘤的特異組織學(xué)性狀；和 3）B2 較 B1 型胸腺瘤更強的侵襲行為，會議一致認(rèn)為應(yīng)保留 B 型胸腺瘤的 B1、B2 和 B3 亞分型。然而，典型的 B 型胸腺瘤代表了 B1 到 B3 的統(tǒng)一特征：他們之間的邊界導(dǎo)致了檢測醫(yī)師重復(fù)性較差。
（1）區(qū)分 B1 與 B2 型胸腺瘤
B1 型胸腺瘤為富含淋巴細(xì)胞、缺失上皮細(xì)胞的腫瘤，在低倍鏡或高倍鏡下均與正常胸腺及其相似。B1 型胸腺瘤的“sine qua non 特征”突出表現(xiàn)為“髓質(zhì)島”（圖 5），其包含存在或不存在 Hssall’s 小體的上皮細(xì)胞、大量成熟的 TdT- T 細(xì)胞和分散的 CD20+ 成熟 B 細(xì)胞。
圖 5. B1 型胸腺瘤。A，器官樣結(jié)構(gòu)伴髓質(zhì)島（MI，無 Hassall’s 小體）和皮質(zhì)區(qū)域的大量深染。B，皮質(zhì)區(qū)域幾乎不存在未成熟 T 細(xì)胞的 TdT 表達(dá)。C， AE1/3 表達(dá)顯示皮質(zhì)和髓質(zhì)區(qū)域上皮細(xì)胞的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；相反，血管周圍區(qū)域明顯上皮缺失（Fig.8）。D，p63 染色細(xì)胞核顯示同樣區(qū)域內(nèi)腫瘤胸腺上皮細(xì)胞數(shù)量少（A，HE；B-D，免疫過氧化物，x100；連續(xù)切片）。
Desmin+ 肌細(xì)胞和 AIRE+ 髓質(zhì)上皮細(xì)胞偶爾存在。髓質(zhì)島也可出現(xiàn)在 B2 型胸腺瘤（圖 6）。
圖 6. B1 和 B2 型胸腺瘤中的可見特征 Hassall’s 小體。A，淋巴細(xì)胞富集 B1 型胸腺瘤中的 Hassall’s 小體，幾乎不見上皮細(xì)胞。B，上皮細(xì)胞富集 B2 型胸腺瘤中的 Hassall’s 小體，伴易于辨識的腫瘤上皮細(xì)胞（HE，x200）。
PVS 和大量的 TdT+ T 細(xì)胞可出現(xiàn)在 B1 和 B2 型胸腺瘤，但 PVS 在 B1 型胸腺瘤中較少見。因此，B2 型胸腺瘤的鑒別特征包括：（1）低倍鏡下與正常胸腺相比經(jīng)常出現(xiàn)上皮細(xì)胞數(shù)量增多；（2）上皮細(xì)胞簇（定義為至少三個連接的上皮細(xì)胞）。上皮細(xì)胞的細(xì)胞核大小并不能作為鑒別特征。免疫組化中，keratin+ 上皮細(xì)胞網(wǎng)在 B1 型胸腺瘤與正常胸腺相似，而在 B2 型胸腺瘤中更密集（圖 7）。
圖 7. 上皮細(xì)胞網(wǎng)的密度和 PVS 輪廓有助于區(qū)分 B1，B2 和 B3 型胸腺瘤。A，B1 型胸腺瘤中上皮細(xì)胞網(wǎng)疏松，PVS 不明顯。B，B2 型胸腺瘤中上皮細(xì)胞網(wǎng)密度明顯降低，PVS 顯著。C，B3 型胸腺瘤中更密集的上皮細(xì)胞染色（AE1/3, 免疫過氧化物，x200）。
表 3. B1 型與 B2 型胸腺瘤鑒別診斷主要和次要組織學(xué)特征
（2）區(qū)分 B1 與 AB 型胸腺瘤
類似 B1 型胸腺瘤，AB 型胸腺瘤常為淋巴細(xì)胞富集并可見髓質(zhì)島。然而，Hassall’s 小體幾乎消失，而其在 B1 型胸腺瘤中出現(xiàn)率約為 50%。AB 型胸腺瘤的淋巴細(xì)胞富集區(qū)域的上皮細(xì)胞可有紡錘或橢圓形特征。AB 型胸腺瘤的淋巴細(xì)胞富集區(qū)域罕見的與 B1 型胸腺瘤類似。
（3）區(qū)分 B2 與 B3 型胸腺瘤
由于 T 細(xì)胞在 B2 與 B3 型胸腺瘤間的顯著差異，B2 和 B3 型胸腺瘤 HE 染色分別出現(xiàn)“藍(lán)色”和“紫色”，這被稱為“經(jīng)驗法則”。然而，根據(jù)這種分類描述確實存在邊緣病例。在該例的區(qū)分中之前描述的標(biāo)準(zhǔn)諸如 PVS 和細(xì)胞核大小均不夠有效（圖 8）。
圖 8. B2 和 B3 型胸腺瘤的鑒別。A，B2 型胸腺瘤：由于大量的淋巴細(xì)胞，腫瘤 HE 染色為典型的藍(lán)色。B 和 C，B3 型胸腺瘤：由于缺乏淋巴細(xì)胞（可變）及大量的輕度嗜酸或透明上皮細(xì)胞，腫瘤染為粉色（HE，x200）。
表 4. 胸腺癌診斷的組織學(xué)特征
（2）缺失 TdT+ T 細(xì)胞的典型 B3 型胸腺瘤
2004 版 WHO 分類中，傳統(tǒng)上的 B3 型胸腺瘤可出現(xiàn)局部 TdT+ T 細(xì)胞缺失。因此，缺乏 TdT+ T 細(xì)胞但表現(xiàn)出其他典型 B3 型胸腺瘤特征以及 CD5/CD117 陰性的病例應(yīng)診斷為 B3 型胸腺瘤。
（3）表達(dá) CD5 和 / 或 CD117 及 TdT+ T 細(xì)胞缺失的“B3 型胸腺瘤樣腫瘤”
這里評價了兩例之前未描述的腫瘤。它們未表現(xiàn)出異型性，也沒有細(xì)胞間橋，患者也未出現(xiàn)重癥肌無力。在這兩例缺乏 TSCC 特征及 B3 型胸腺瘤典型特征的病例中，這些腫瘤暫時被稱為“B3/TSCC 邊緣 TET”（圖 9）。
圖 9.B3 型胸腺瘤與胸腺鱗狀細(xì)胞癌的鑒別。A，HE 染色見血管周圍空隙及少量異質(zhì)性示 B3 胸腺瘤樣組織，但無淋巴細(xì)胞。B 和 C，腫瘤上皮細(xì)胞 CD5（B）表達(dá)，但無 CD117、嗜鉻粒蛋白、CD56 表達(dá)（C）。D，TdT+ T 細(xì)胞缺失（A，HE，x100；B-D，免疫過氧化物，x100）。
如果相似的病例可以表現(xiàn)出類似的非典型性，診斷為“器官特征的 TSCC”更為合適（圖 10）。
圖 10. 胸腺鱗狀細(xì)胞癌伴器官樣特征。A 和 B，腫瘤伴 B3 型胸腺瘤樣結(jié)構(gòu)，包括血管周圍空隙，但缺乏淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核異質(zhì)性較圖 9 更甚。C 和 D，CD5 中度表達(dá)，CD117 局部強烈表達(dá)（A 和 B，HE；C 和 D，免疫過氧化物，x100）。
（4）“退行性胸腺瘤”與胸腺癌的邊緣
極少的 B2 和 B3 型胸腺瘤會出現(xiàn)退行性變。其通常為局部現(xiàn)象，腫瘤會持續(xù)出現(xiàn)“器官樣”特征，如 TdT+ T 細(xì)胞、PVS、小葉式生長以及 CD5/CD117 表達(dá)缺失。根據(jù) WHO 分類應(yīng)命名為“退行性 B2（或 B3 或其他）型胸腺瘤”。其臨床意義目前尚不清楚。
（5）非典型 A 型胸腺瘤與（紡錘細(xì)胞）胸腺癌的邊緣
至于這個邊界，分析 TdT 并無幫助，因為 TdT+ 胸腺細(xì)胞的缺失并不能排除診斷非典型 A 型胸腺瘤。上皮表達(dá) CD20 是 A 型胸腺瘤的潛在標(biāo)志物，但這偶爾會出現(xiàn)在非典型 A 型胸腺瘤中。CD5、CD117、GLUT1 和 MUC1 在鑒別中的作用仍未明確。然而，與 B3 型胸腺瘤類似，形態(tài)學(xué)上典型的 A 型胸腺瘤不應(yīng)僅基于 CD117 和 CD5 的表達(dá)就被重新分類為胸腺癌。目前需要研究其相關(guān)的新的“亞型特異性”標(biāo)志物來解決這個問題。
（6）“混合性 TET”——廢止項目和新的報道規(guī)則
考慮到包含 B1，B2 和 B3 成分的組織異質(zhì)性的胸腺瘤非常常見，會議一致同意應(yīng)廢止“混合性胸腺瘤”（通過 HE 染色或免疫組化確定的異質(zhì)性）。轉(zhuǎn)而這種腫瘤的診斷應(yīng)遵循類似 Gleason 評分的方式，列出所有亞型的主要成分；大于 10% 的次要成分應(yīng)予以記錄。特殊地，AB 型胸腺瘤是獨特的類型，10% 的標(biāo)準(zhǔn)不適用。基于科學(xué)和統(tǒng)計學(xué)目的，0-10% 的組分可以忽略，根據(jù)主要成分來計數(shù)各種“純”胸腺瘤亞型。
相反，含有無論大小 / 百分比的胸腺癌成分的異質(zhì)性腫瘤都應(yīng)診斷為胸腺癌（具體說明百分比和組織學(xué)類型），然后列出附屬的胸腺瘤成分。
會議所提出的新的分類標(biāo)準(zhǔn)和報道方法有助于更精細(xì)的區(qū)分各種胸腺瘤及胸腺癌的亞型，為醫(yī)師提供更多的鑒別依據(jù)，幫助醫(yī)師做出更有效的鑒別診斷。
聯(lián)系客服
