背景
甲狀腺結(jié)節(jié)是非常常見的一種癥狀。根據(jù)所研究的人群和檢測的方法的不同，由觸診所發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)為 5%，由超聲所發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)約為 30-67%。雖然絕大部分的甲狀腺結(jié)節(jié)都為良性，但是仍有 5-20% 的結(jié)節(jié)為惡性。因此，在人群中，甲狀腺癌是非常常見的。在芬蘭進(jìn)行的尸檢研究證實(shí)了上述觀點(diǎn)，在死于非甲狀腺相關(guān)的病因的患者中約有 1/3 具有存在甲狀腺腫瘤。
在影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用下，亞臨床型甲狀腺腫瘤的患者逐漸浮出水面。甲狀腺腫瘤現(xiàn)在成為了增長最快的診斷之一，在美國每年新發(fā)的甲狀腺腫瘤患者數(shù)目超過了所有白血病和肝臟、胰腺和胃部腫瘤患者的總和。雖然甲狀腺腫瘤具有很高的發(fā)病率，但是其并非造成死亡的常見原因。由于大部分甲狀腺腫瘤具有高度惰性的過程，因此絕大部分的甲狀腺腫瘤患者具有很好的預(yù)后，甲狀腺腫瘤也因此被稱為“低危甲狀腺腫瘤”。
數(shù)個(gè)組織和專家團(tuán)體針對這些低危的腫瘤制定了臨床醫(yī)師和患者的指南。但是由于對這些腫瘤的定義、流行病學(xué)特征和處理存在一定的不確定性，很多侵襲性甲狀腺腫瘤的患者所接受的治療方式并無特殊的差異。
新的證據(jù)能幫助更好的理解上述現(xiàn)狀，或能幫助制定針對性的解決方案。在本文中，John C Morris 等對現(xiàn)有的證據(jù)和現(xiàn)存的挑戰(zhàn)進(jìn)行了回顧，同時(shí)也對低危甲狀腺腫瘤的診斷和處理方案進(jìn)行了展望。
定義
對甲狀腺腫瘤而言，最主要的預(yù)后預(yù)測因素原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型。甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡樣癌是由濾泡細(xì)胞分化而來的甲狀腺腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的 90%。乳頭狀甲狀腺癌的預(yù)后較好，20 年的死亡率為 1-2%。與之相對，甲狀腺濾泡樣癌 20 年的死亡率約為 10-20%。其他的甲狀腺癌，如甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌和分化較差的甲狀腺癌的預(yù)后更差。
甲狀腺髓樣癌 10 年死亡率為 25-50%。分化較差的甲狀腺癌和甲狀腺未分化癌的大部分患者在確診后數(shù)年內(nèi)就出現(xiàn)死亡，5 年死亡率為 90%。因此，從定義上來看，低危甲狀腺腫瘤指的僅僅是乳頭狀甲狀腺癌。
針對低危甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)測因子并不常見，如高級(jí)別和侵襲性表型，局部浸潤，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往已經(jīng)建立了數(shù)個(gè)包含上述特征的分類體系，并已經(jīng)用于針對患者的危險(xiǎn)分層。
分類體系
不同分類系統(tǒng)中，低危甲狀腺乳頭狀癌的特征不同。這些預(yù)后評分和分期系統(tǒng)需要結(jié)合組織學(xué)信息來綜合判斷，在 MACIS 中，則需要結(jié)合初次手術(shù)切除治療后的殘余病變的評估來進(jìn)行綜合判斷。使用這些體系，80-85% 的乳頭狀癌可以被分類為低危。雖然經(jīng)由這些評分體系評價(jià)判斷為低危者具有很好的預(yù)后（20 年為 99%），但是這些評價(jià)體系并不適用于預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)情況。
美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在其制定的針對分化的甲狀腺腫瘤的臨床指南中推薦了一個(gè)三級(jí)分類體系，用于預(yù)測疾病的復(fù)發(fā)，需要對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和由甲狀腺腫瘤造成的臨床死亡進(jìn)行實(shí)時(shí)評估。ATA 將低危甲狀腺腫瘤的特征詳述如下：
不具有局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或額外甲狀腺腫瘤浸潤的病變
組織學(xué)與侵襲性乳頭樣甲狀腺腫瘤相關(guān)，如高細(xì)胞癌、島狀癌和柱狀細(xì)胞癌
切除所有肉眼可見的腫瘤（通過外科手術(shù)報(bào)告或全身放射性碘掃描進(jìn)行評估）
指南也建議如果給予放射性碘，在經(jīng)過治療之后，低危甲狀腺腫瘤是不會(huì)再甲狀腺以外的部位攝取碘 -131 的。
其他的甲狀腺協(xié)會(huì)如拉丁美洲甲狀腺協(xié)會(huì)也發(fā)布了相似的復(fù)發(fā)分層體系。
延遲風(fēng)險(xiǎn)分層
最后，低危分類體系是否需要考慮初始治療的效果，以及需要根據(jù)首次隨訪（8-12 個(gè)月）情況來對患者再次進(jìn)行分層，針對以上觀點(diǎn)還存在爭議。這個(gè)名為延遲風(fēng)險(xiǎn)分層的策略的目的在于更準(zhǔn)確的評估被錯(cuò)誤分類為中危或高危的患者。一項(xiàng)回顧性分析評估了上述策略的預(yù)測值，結(jié)果提示在首次隨訪時(shí)，在最初被分類為中?；蚋呶５幕颊咧屑s有 50% 被重新分類為低危。
最近的一項(xiàng)回顧性分析則進(jìn)一步驗(yàn)證了上述策略，在存在甲狀腺球蛋白抗體的患者群體中，延遲風(fēng)險(xiǎn)分層能預(yù)測準(zhǔn)確預(yù)測該群體患者的復(fù)發(fā)情況。在分化較好的甲狀腺腫瘤患者中，由于 25% 的患者都存在抗甲狀腺球蛋白抗體，因此，該結(jié)果的重要性可見一斑。
雖然這些分級(jí)策略對臨床醫(yī)師和患者在制定術(shù)后治療方案（輔助治療、治療頻率和隨訪的頻度）時(shí)是起到一定作用的，但是這些策略的制定都是基于常規(guī)的臨床病理標(biāo)準(zhǔn)。從理想的角度來看，低危甲狀腺腫瘤應(yīng)該在治療方案制定之前就被確定，尤其需要在進(jìn)行根治性手術(shù)之前得到確定。
分子標(biāo)記物
分子標(biāo)記物具有改善甲狀腺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確性的潛力, 也具有改善甲狀腺腫瘤危險(xiǎn)分層的價(jià)值。在甲狀腺腫瘤的形成過程中有兩條細(xì)胞內(nèi)旁路起到作用，即 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）旁路和 PI3K-AKT-MTOR（磷脂酰肌醇（-3）激酶 - 蛋白激酶 B- 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）旁路。MAPK 旁路的異常激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，而 PI3K-AKT-MTOR 旁路的突變則會(huì)降低腫瘤抑制基因的表達(dá)。
在 MAPK 旁路中的 T1799A BRAF 突變被作為預(yù)測侵襲性臨床病理結(jié)局的預(yù)后分子標(biāo)記物。最近的一項(xiàng)納入了 2470 例甲狀腺乳頭樣癌患者的薈萃分析指出，上述突變的存在會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外病變和晚期甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，RR 分別為 1.93、1.32、1.71 和 1.70。該薈萃分析同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該突變對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測無益。
在一項(xiàng)納入了 1890 例患者的大型回顧性多中心研究中，研究者發(fā)現(xiàn) BRAF 突變與顯著增加的腫瘤相關(guān)的死亡率相關(guān)，在 BRAF 突變陽性的患者中為 5.3%，在 BRAF 突變陰性的患者中則為 1.1%，該研究的中位隨訪時(shí)間為 33 月。
然而，在進(jìn)行了臨床和組織病理特征因素調(diào)整之后，上述結(jié)果的顯著性就消失了，具有 BRAF 突變的絕大部分腫瘤患者仍然表現(xiàn)為低危的特征，在 BRAF 突變的患者中有 95% 的死亡與甲狀腺乳頭樣癌相關(guān)。
相似的是，近期所進(jìn)行的一項(xiàng)大型的回顧性隊(duì)列研究比較了 429 例和 766 例甲狀腺乳頭樣癌患者，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn) BRAF 突變和腫瘤的多中心性、淋巴血管浸潤、淋巴結(jié)外病變、頸部中央受累、晚期病變（III-IV 期）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后特異性死亡原因等之間存在聯(lián)系。
這些結(jié)果使得我們開始考慮下述問題，即在現(xiàn)存的針對低危甲狀腺腫瘤的臨床分期體系之外，BRAF 突變的存在是否能提供任何具有預(yù)后判斷價(jià)值的信息。研究者們正在對其他的標(biāo)記物進(jìn)行評估。例如，編碼端粒酶啟動(dòng)子（TERT）——具有使得端粒不斷變長的作用——的基因是甲狀腺腫瘤是否具有臨床侵潤性的提示因子，也與疾病特異性死亡率相關(guān)。
在一項(xiàng)納入了 647 例甲狀腺腫瘤患者的回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)在甲狀腺乳頭樣癌的患者中，TERT 突變與疾病特異性死亡率相關(guān)，HR 為 23.8。
在小于 1cm 的腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn) TERT 突變。雖然 TERT 突變狀態(tài)和其他潛在的標(biāo)記物（如微 RNA 標(biāo)記和腫瘤基因的表觀遺傳學(xué)變化）能用于臨床實(shí)踐來幫助確定和區(qū)分低危和高危甲狀腺腫瘤，但是目前預(yù)測死亡率和復(fù)發(fā)情況的最佳方法還是臨床病理特征。
流行病學(xué)
甲狀腺腫瘤是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，在女性和男性中占所有腫瘤的 2%。在過去的 30 多年中，甲狀腺腫瘤的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了增長（圖 1）。在美國，在 1975 年至 2009 年之間，分化好的甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況從 4.9/100000 增加到了 14.3/100000。相似的情況也出現(xiàn)在韓國，在 1996 年女性甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況為 10.6/100000，而在 2010 年則變成了 111.3/100000，甲狀腺腫瘤成為了韓國女性最常見的腫瘤。
甲狀腺腫瘤發(fā)病率趨勢圖
地域變化
不同國家甲狀腺發(fā)病率的增加情況各不相同。在歐洲國家中，法國甲狀腺腫瘤發(fā)病情況類似于美國（1987 年為 3.4/100000，熱在 2002 年則為 11.7/100000），而在瑞典甲狀腺腫瘤的發(fā)病情況卻沒有出現(xiàn)巨大的變化（1958 年為 2.4/100000,2002 年則為 3.5/100000）。
在同一個(gè)國家內(nèi)，甲狀腺腫瘤發(fā)病率的地域變化卻不明顯。比利時(shí)的一項(xiàng)最近的報(bào)道指出，在 2004 年和 2006 年，在比利時(shí)國內(nèi)，與南部地區(qū)相比，北部地區(qū)甲狀腺腫瘤的發(fā)病率更低，分別為 8.3/100000 和 4.1/100000。
另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，雖然在世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了甲狀腺腫瘤發(fā)病率的增加，但是甲狀腺腫瘤的死亡率卻沒有出現(xiàn)相應(yīng)的增加，這提示這些新出現(xiàn)的病例可能為甲狀腺腫瘤的輕癥患者，腫瘤不會(huì)造成他們的死亡。
檢測的增加
在一些國家，研究者進(jìn)一步根據(jù)疾病的亞型和腫瘤的大小進(jìn)行了分析，低危甲狀腺腫瘤占了新發(fā)病例的 90%。這提示甲狀腺新發(fā)病例的增加，尤其是低危甲狀腺乳頭樣癌的增加，主要是由于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用而造成的，這些技術(shù)幫助識(shí)別了一大部分的亞臨床患者。
在上述假說的支持下，很多尸檢研究發(fā)現(xiàn)在死于非甲狀腺疾病的人群中，甲狀腺腫瘤的存在也是非常常見的。在西班牙和芬蘭進(jìn)行的兩個(gè)研究中，研究者分析了整個(gè)甲狀腺腺體的組織學(xué)類型，在上述這兩個(gè)研究中，甲狀腺腫瘤的發(fā)現(xiàn)率分別為 24% 和 36%，提示有很大一部分甲狀腺腫瘤一直沒有得到確診，通常情況下不會(huì)造成臨床重要癥狀的出現(xiàn)。
雖然，目前我們并不知曉這些亞臨床患者的表現(xiàn)是否會(huì)隨著時(shí)間而出現(xiàn)變化，但是我們能夠在病情出現(xiàn)變化時(shí)識(shí)別它們。隨著靈敏度更高的影像學(xué)技術(shù)的增加，“隱秘”的甲狀腺腫瘤的診斷率隨之增加。最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺腫瘤新確診的患者中，39% 是通過影像學(xué)檢查（主要是頸部超聲檢查和 CT 檢查）發(fā)現(xiàn)的，15% 是通過病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的，其余的 46% 是通過觸診檢查發(fā)現(xiàn)的。
在被判斷為低危甲狀腺腫瘤的患者中，至少有一半的病例是通過影像學(xué)檢查意外發(fā)現(xiàn)的。最近美國進(jìn)行的一項(xiàng) SEER 項(xiàng)目的分析結(jié)果證實(shí)了上述結(jié)論，該分析提示甲狀腺腫瘤的發(fā)病率與代表著對影像學(xué)技術(shù)了解的標(biāo)志物相關(guān)，如大學(xué)學(xué)歷、白領(lǐng)和高家庭收入等。同時(shí)，甲狀腺腫瘤的發(fā)病率與沒有醫(yī)療保險(xiǎn)、貧窮、失業(yè)的非白種人、母語非英語和缺乏高等教育等相關(guān)。
危險(xiǎn)因素
有證據(jù)提示甲狀腺腫瘤的發(fā)生頻率增高或許也反應(yīng)了一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，這個(gè)危險(xiǎn)因素雖然還沒有得到證實(shí)，但是其能在導(dǎo)致發(fā)病率增高的情況下沒有導(dǎo)致死亡率的相應(yīng)增高。具有這些危險(xiǎn)因素的個(gè)體暴露于放射影像學(xué)檢查中的低劑量離子輻射的機(jī)會(huì)增加，也可能是激素或營養(yǎng)因素造成。
但是這些因素與低危甲狀腺腫瘤發(fā)病危險(xiǎn)因素之間的聯(lián)系相對較弱，并且是不恒定的，也不存在將其和甲狀腺腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相聯(lián)系的旁路。雖然其他的新的危險(xiǎn)因素在新發(fā)甲狀腺腫瘤病例中也起到一定作用，但是應(yīng)用這些危險(xiǎn)因素并不能解釋在世界范圍內(nèi)新發(fā)病例的地域分布。
對低危甲狀腺腫瘤患者的治療選擇
從傳統(tǒng)方法來看，針對低危甲狀腺腫瘤的治療方案包括原發(fā)腫瘤的切除?；颊呤紫冗M(jìn)行術(shù)前評估，如進(jìn)行頸部超聲檢查以確定頸部淋巴結(jié)受累情況，以及對可疑結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢。在那些經(jīng)過術(shù)前評估為具有局灶性病變的患者而言，最常見的手術(shù)治療方案為進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。這可以移除原發(fā)腫瘤，促進(jìn)術(shù)后治療的進(jìn)行，進(jìn)行準(zhǔn)確分期和隨訪。
雖然，一般都認(rèn)為手術(shù)時(shí)治療這些腫瘤的根本方式，但是對于手術(shù)所需要進(jìn)行的程度目前還沒有達(dá)成共識(shí)（甲狀腺腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切術(shù)），并且針對是否需要進(jìn)行預(yù)防性頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)目前也沒有一致的觀點(diǎn)。
甲狀腺切除術(shù)
目前在低危甲狀腺腫瘤患者中，還沒有隨機(jī)研究對甲狀腺全切術(shù)和甲狀腺腺葉切除術(shù)進(jìn)行比較。甲狀腺切除術(shù)能移除整個(gè)甲狀腺組織（甲狀腺全切術(shù)），也能移除單側(cè)的整個(gè)腺葉和對側(cè)的大部分甲狀腺腺葉，最后只留存一小部分的甲狀腺組織來確保甲狀旁腺的功能。
在這些患者中進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)的合理性在于與甲狀腺腺葉切除術(shù)相比，全切術(shù)后的復(fù)發(fā)率低。來自于國立腫瘤數(shù)據(jù)庫中基于人群的研究證實(shí)了上述觀點(diǎn)。該研究納入了 52173 例因甲狀腺乳頭樣癌而接受甲狀腺手術(shù)的患者。對于 1cm 及以上的腫瘤，如果進(jìn)行甲狀腺腺葉切除術(shù)的話，那么復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，HR 為 1.15，同時(shí)非疾病特異性死亡率也增高，HR 為 1.31。
在這一研究和其他傾向于進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)的研究中（未來可能應(yīng)用放射性碘治療，以及隨訪甲狀腺球蛋白來制定后續(xù)治療方案），ATA 建議對于腫瘤大于 1cm 的患者，除非存在手術(shù)禁忌癥，否則最初的手術(shù)治療應(yīng)該選擇甲狀腺確切或近全切。其他的關(guān)于甲狀腺的指南也進(jìn)行了相似的推薦。
預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃術(shù)
一般認(rèn)為，在首次手術(shù)中需要進(jìn)行預(yù)防性中央淋巴結(jié)清掃術(shù)（PCND）的患者包括，進(jìn)行 VI 級(jí)切除，體格檢查、術(shù)前影像學(xué)檢查后術(shù)中影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)有頸部中央淋巴結(jié)受累的證據(jù)。這一操作程序有別于標(biāo)準(zhǔn)的頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，后者主要是針對在手術(shù)時(shí)看見或觸診到淋巴結(jié)，或在術(shù)前的超聲上看到了淋巴結(jié)的患者。
支持進(jìn)行 PCND 的人認(rèn)為，通過術(shù)前的影像學(xué)檢查（如頸部超聲檢查）或許不能發(fā)現(xiàn)腫瘤所造成的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能會(huì)造成癥狀持續(xù)或復(fù)發(fā)。針對腫瘤小于 1cm 且接受了淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者所進(jìn)行的回顧性研究指出，在 12-60% 的患者中存在淋巴結(jié)微病灶。此外，PCND 的支持者認(rèn)為手清掃術(shù)可以清除隱匿性的轉(zhuǎn)移病灶，從而可以促進(jìn)對疾病進(jìn)行準(zhǔn)確分期和術(shù)后腫瘤標(biāo)志物的隨訪。
而 PCND 的反對者則認(rèn)為目前還不能確定進(jìn)行 PCND 對腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率情況會(huì)帶來怎樣的獲益。一項(xiàng)針對回顧性研究的薈萃分析納入了 1264 例接受甲狀腺切除術(shù)或 PCND 的患者，研究結(jié)果提示在兩組患者中甲狀腺腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差異。
這些結(jié)果與最近的一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果相反，其所納入的回顧性研究共納入了 3331 例患者。在這個(gè)系統(tǒng)綜述匯總，與甲狀腺切除術(shù)組相比，PCND 組的短期（5 年之內(nèi)）局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，分別為 8.6% 和 4.7%。然而，這些結(jié)果卻受到了一個(gè)因素的影響，那就是在 PCND 組的受試者中進(jìn)行放射性碘治療的患者要比甲狀腺切除術(shù)中的患者高 2.6 倍。
此外，有一個(gè)回顧性研究進(jìn)行了為期更長的隨訪，該研究對接受 PCND 的低危甲狀腺腫瘤患者和沒有接受 PCND 的患者針對疾病特異性生存期進(jìn)行了比較。研究結(jié)果提示在經(jīng)過為期 13 年的隨訪之后，兩組的疾病特異性死亡率結(jié)果相似，都接近 1.9。另一個(gè)在挪威進(jìn)行的回顧性研究和在韓國進(jìn)行的前瞻性研究也支持上述結(jié)果。這些證據(jù)提示，在低危甲狀腺腫瘤患者中，PCND 或許并不能改變復(fù)發(fā)率或疾病特異性死亡率。
針對常規(guī)進(jìn)行 PCND 的最突出的爭論在于 PCND 或許會(huì)增加甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如候返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能減退，對手術(shù)操作程序不熟悉的醫(yī)生中尤為顯著。
甲狀腺腺葉切除術(shù)
在甲狀腺腫瘤患者中進(jìn)行手術(shù)治療的目的在于清除頸部的病變。有觀點(diǎn)認(rèn)為采用更為保守的治療方案——甲狀腺腺葉切除術(shù)——也能達(dá)到上述目標(biāo)。這一手術(shù)方式不同于雙側(cè)甲狀腺腺葉切除（全切或近全切），僅對一半的甲狀腺進(jìn)行切除，即只切除包含可能存在惡性腫瘤細(xì)胞的結(jié)節(jié)所在甲狀腺腺葉（在手術(shù)前經(jīng)由細(xì)針穿刺活檢證實(shí)）。
最近的一項(xiàng)大型觀察性研究在 SEER 數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，分析了在 1998 年至 2001 年期間由于存在甲狀腺乳頭樣腺癌而接受手術(shù)治療的 22724 例患者的數(shù)據(jù)。在對腫瘤體積這一因素進(jìn)行了控制之后，對于低危甲狀腺腫瘤患者而言，更激進(jìn)的手術(shù)策略（甲狀腺全切術(shù) vs 甲狀腺腺葉切除術(shù)）并沒有帶來生存獲益。
上述這兩種不同的手術(shù)干預(yù)方式對患者的生存期影響并不存在顯著差異，這一結(jié)果也得到了早先進(jìn)行的兩項(xiàng)研究的證實(shí)，其中一項(xiàng)是機(jī)構(gòu)性回顧性研究（納入了 1038 例患者），另一項(xiàng)是針對在 1985 年至 1995 年期間國立腫瘤數(shù)據(jù)庫中 53856 例患者的資料進(jìn)行的分析研究。
ATA 的推薦是，在腫瘤小于 cm、低危單灶性甲狀腺內(nèi)腫瘤，并且既往進(jìn)行過頭頸部放射或影像學(xué)檢查，或臨床檢查沒有發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，單純進(jìn)行甲狀腺腺葉切除術(shù)也是有效的。
權(quán)衡利弊
對于低危甲狀腺乳頭樣癌的患者而言，這些手術(shù)方式所帶來的獲益還不甚明了。甲狀腺全切術(shù)和 PCND 有助于隨訪方案的制定和對低危腫瘤進(jìn)行分期，并且或許能減少患者接受進(jìn)一步干預(yù)處理的需要，以及減少在相應(yīng)手術(shù)治療后所可能造成的焦慮。在低危腫瘤患者中，即使接受了更激進(jìn)的手術(shù)治療方案，他們的生存時(shí)間也沒有顯著增加。
可能的原因是，低危甲狀腺腫瘤的疾病過程本身就是惰性的，因此這兩種手術(shù)方式所帶來的效果是相似的，歷經(jīng) 20 年隨訪之后的死亡風(fēng)險(xiǎn)接近 1-2%，因此很難證明何種方式更為有效。、
但是所有接受甲狀腺全切術(shù)的患者都需要進(jìn)行甲狀腺素替代治療，該項(xiàng)治療方法也會(huì)給患者帶來治療和隨訪的負(fù)擔(dān)，而在接受甲狀腺腺葉切除術(shù)的患者中，只有一半的患者需要接受替代治療。
最后與手術(shù)治療相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率取決于手術(shù)的程度和手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)（負(fù)相關(guān)）。（圖 2）
手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)病率的影響因素
輔助治療
術(shù)后碘消融治療
碘消融治療（RRA）的目的在于破壞在進(jìn)行甲狀腺全切術(shù)后殘存的正常甲狀腺組織。它與放射性碘治療不同，后者的治療目的在于破壞已知的殘存甲狀腺腫瘤。RRA 主要存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者中用于輔助治療。
雖然放射性碘治療最初是在 1940 年用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺腫瘤，直到 1960 年，該方法才用于清除術(shù)后殘存的組織。到 20 世紀(jì) 90 年代，RRA 成為了甲狀腺腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。RRA 最初的治療目的是清除殘存的微病灶，最近的治療目的則成為了更準(zhǔn)確的監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物（血清甲狀腺球蛋白）。
此外，在過去的 20 多年中所涌現(xiàn)的證據(jù)認(rèn)為在低危甲狀腺乳頭樣癌患者中行 RRA 缺乏顯著的臨床獲益。最早提出上述缺乏獲益證據(jù)的一個(gè)研究為納入了 1163 例患者的大型回顧性隊(duì)列研究，該研究中患者的 MACIS 評分小于 6（低危甲狀腺乳頭樣癌）。這些患者在 1970 年至 2000 年間接受治療，他們所接受的手術(shù)為甲狀腺全切術(shù)或近全切，手術(shù)都由以小組?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)。
這些患者中有 527 人為淋巴結(jié)陽性，636 人為淋巴結(jié)陰性，一組患者在術(shù)后接受 RRA 治療，另一組患者則不接受 RRA 治療，在經(jīng)過了 20 年的隨訪之后，無論患者的淋巴結(jié)是否受累，無論其是否接受 RRA 治療，疾病特異性死亡率和腫瘤復(fù)發(fā)情況在不同治療組中都沒有顯著差異。
此外，有兩個(gè)系統(tǒng)綜述探究了放射性碘治療對甲狀腺腫瘤患者的療效，結(jié)果提示 RRA 對低危甲狀腺乳頭樣癌患者所帶來的治療獲益不明，并且在疾病特異性生存期或死亡率改善方面也不能帶來顯著改善。
最后，在多灶性結(jié)節(jié)陽性的低危甲狀腺乳頭樣癌患者中進(jìn)行 RRA 并不能降低疾病的復(fù)發(fā)率。最近的一項(xiàng)大型前瞻性多中心研究在經(jīng)過了 10.3 年的隨訪之后，研究結(jié)果提示在低危甲狀腺腫瘤患者中，將術(shù)后接受 RRA 治療和不接受 RRA 治療的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的總體生存率相似，前者為 95.8%，后者為 94.6%，并且兩組患者的無疾病生存率也無顯著差異，HR 為 0.73。
雖然，沒有證據(jù)支持在低危甲狀腺乳頭樣癌患者中進(jìn)行 RRA 治療能帶來獲益，但 RRA 在臨床上的應(yīng)用卻在增加。在美國，在 1973 年和 2007 年之間，這項(xiàng)技術(shù)的增加情況為，最初為 100 名患者中有 4 人會(huì)進(jìn)行 RRA 治療，之后則為 38 人 /100 人。而另一項(xiàng)針對 981 家醫(yī)院的 89219 例分化較好的甲狀腺腫瘤患者的時(shí)間趨勢分析結(jié)果頁支持上述觀點(diǎn)，該研究所應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自于美國國立腫瘤數(shù)據(jù)庫（1990 年至 2008 年）。
在這個(gè)分析中，研究者發(fā)現(xiàn)，RRA 在低危甲狀腺腫瘤患者中的應(yīng)用增加情況在不同醫(yī)院各不相同，并且造成這種狀況的原因與醫(yī)院自身特征相關(guān)，很難解釋清楚，這提示 RRA 在臨床的應(yīng)用受到相當(dāng)多的因素的影響。在低危甲狀腺腫瘤患者中應(yīng)用 RRA 或許是認(rèn)為該治療能改善術(shù)后甲狀腺球蛋白的表達(dá)情況從而更準(zhǔn)確的監(jiān)測疾病是否持續(xù)存在或存在復(fù)發(fā)。
最近的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果則澆滅了對 RRA 應(yīng)用的熱情，該研究所納入的是僅接受甲狀腺切除術(shù)的低危甲狀腺腫瘤患者，這些患者在數(shù)年的隨訪過程中都進(jìn)行了血清甲狀腺球蛋白的監(jiān)測。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪了 5 年之后，在沒有接受 RRA 治療的患者中，95% 的患者檢測不到甲狀腺球蛋白的存在，而在接受了 RRA 的患者中，則為 99%。而在沒有接受 RRA 治療的患者中僅有 1 人出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)是經(jīng)由監(jiān)測甲狀腺球蛋白發(fā)現(xiàn)的。
這提示即使在沒有接受過 RRA 治療的低危甲狀腺腫瘤患者中，甲狀腺球蛋白仍然是可靠的預(yù)后隨訪標(biāo)志物。
進(jìn)行放射性碘治療也是存在一定風(fēng)險(xiǎn)的，其會(huì)帶來一些短期的副反應(yīng)，如干眼、味覺變化和腮腺炎，可能也會(huì)增加腮腺腫瘤和白血病的發(fā)生?；谶@些證據(jù)的存在，最近的指南并不推薦在病變小于 1cm 且不存在高危特征（如具有腫瘤浸潤的表現(xiàn)或血管受累）的低危甲狀腺腫瘤患者中進(jìn)行 RRA 治療。指南推薦僅在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他高危因素的患者中才進(jìn)行 RRA 治療。
促甲狀腺素抑制治療
與正常的濾泡細(xì)胞相似，甲狀腺腫瘤細(xì)胞液表達(dá)促甲狀腺激素受體，對激素反應(yīng)后也會(huì)增加細(xì)胞的生長。因此，在 1937 年時(shí)首次對兩個(gè)乳頭樣甲狀腺腫瘤患者給予了甲狀腺提取物后出現(xiàn)了病變的退化，之后在手術(shù)后進(jìn)行促甲狀腺素抑制治療在分化良好的甲狀腺腫瘤患者中起到重要的作用。
在這一臨床應(yīng)用的支持下，一項(xiàng)納入了 4174 例分化良好的甲狀腺腫瘤患者的薈萃分析結(jié)果提示，促甲狀腺素抑制治療能降低疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，RR 為 0.73,。
雖然在高危甲狀腺腫瘤患者中也應(yīng)該通過接受抑制治療來保持促甲狀腺素濃度低于 0.1mU/L，但是這樣的治療方案并不會(huì)降低疾病復(fù)發(fā)或疾病特異性生存率。
因此，對于不同患者而言（低危甲狀腺乳頭樣癌 VS 中危和高危甲狀腺乳頭樣癌）甲狀腺激素治療的目的不同。對于低?；颊叨裕诩谞钕偾谐g(shù)后進(jìn)行促甲狀腺素抑制治療能提供充分的替代治療來避免甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀。
在老年患者中，如果存在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的話，那么他們發(fā)生心血管病變?nèi)绶款澓托穆墒СＲ约肮橇魇У目赡苄栽黾?，因此，在這一患者群體中治療目標(biāo)應(yīng)略為降低，對老年患者而言促甲狀腺素的水平在 1-2.5mU/L，而在年輕患者中可謂 0.5-1mU/L（年輕患者對治療所帶來的不良反應(yīng)的敏感性較低）。
在歐洲和 ATA 指南中都推薦低危甲狀腺腫瘤患者的促甲狀腺素濃度在 0.5-1mU/L。
涌現(xiàn)出的治療方案
在進(jìn)行了甲狀腺手術(shù)之后，包括 RRA 和促甲狀腺素抑制治療在內(nèi)的術(shù)后治療并不能給低危甲狀腺腫瘤患者帶來顯著的臨床獲益。然而，對一些患者而言，根據(jù)其臨床表現(xiàn)不同，甚至不適合進(jìn)行常規(guī)的手術(shù)治療。在過去的數(shù)十年中，針對低危甲狀腺腫瘤患者也存在其他的一些治療方案，詳述如下：
可供選擇的外科技術(shù)
在甲狀腺全切術(shù)中，開放式手術(shù)是傳統(tǒng)的手術(shù)方式，但是會(huì)在頸部留下疤痕，最近的研究指出對于不想在頸部切開的患者而言，內(nèi)鏡下甲狀腺切除也是可行的。內(nèi)鏡手術(shù)采用的是頸外入路，比如通過腋窩、前胸或乳房，可以在視頻內(nèi)鏡裝置的引導(dǎo)下對甲狀腺進(jìn)行隱匿的切除。機(jī)器人甲狀腺切除是內(nèi)鏡手術(shù)中的一種，在這種情況下，高級(jí)的機(jī)器人系統(tǒng)會(huì)協(xié)助醫(yī)師完成手術(shù)，在這種情況下，醫(yī)師的手術(shù)視野和靈活性會(huì)有所增加。
有一項(xiàng)針對隨即臨床研究的薈萃分析對在視頻輔助下的甲狀腺切除術(shù)和常規(guī)甲狀腺切除術(shù)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在甲狀腺結(jié)節(jié)和低危甲狀腺乳頭樣癌患者中，候返神經(jīng)麻痹或甲狀旁腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在兩種不同手術(shù)方式組中并不存在顯著差異。
此外，視頻輔助下的手術(shù)治療能降低術(shù)后 6 小時(shí)的疼痛，以及改善手術(shù)后的切口外觀情況，但是這種技術(shù)所耗費(fèi)的手術(shù)時(shí)間更長。需要注意的是鑒于可能存在未報(bào)到的不良反應(yīng)事件，目前美國 FDA 還沒有批準(zhǔn)機(jī)器人輔助技術(shù)用于甲狀腺切除術(shù)中。
對于低危甲狀腺腫瘤患者創(chuàng)傷最小的治療方案
當(dāng)患者沒有手術(shù)指征，患者本人也沒有手術(shù)意愿時(shí)，可以采用創(chuàng)傷最小的非手術(shù)治療方案。這些治療基于的原則是針對腫瘤組織進(jìn)行準(zhǔn)確的破壞，從而誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)的小血管栓塞和凝固壞死，這類治療方案已經(jīng)成為了低危甲狀腺乳頭樣癌患者的主要治療方案。
在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮無水乙醇消融主要是將 95% 的無水乙醇直接注入腫瘤內(nèi)，正果過程需在超聲引導(dǎo)下準(zhǔn)確的進(jìn)行，并需要進(jìn)行局麻。雖然在良性甲狀腺囊性結(jié)節(jié)和甲狀腺乳頭樣癌結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移的治療中這一治療技術(shù)安全有效（有可能引起一過性的聲音嘶啞），但是在低危甲狀腺腫瘤患者中這一治療方法的有效性目前還沒得到充分的證據(jù)支持。
有一個(gè)隊(duì)列研究中納入了 3 例患者，這些患者存在 5 個(gè)甲狀腺內(nèi)的乳頭樣癌微病灶，在這些已經(jīng)被活檢證實(shí)的甲狀腺乳頭樣癌病灶內(nèi)注入無水酒精。在所有的患者中，病灶都變得無血管和縮小，甚至有一個(gè)病灶消失。但是由于缺乏對照和可能存在的選擇性偏倚，這些結(jié)果具有一定的局限性。
然而，也有一些觀點(diǎn)認(rèn)為上述治療方案可能會(huì)造成無水酒精在甲狀腺內(nèi)的隨機(jī)分布，這有可能會(huì)使得無水酒精滲透至周圍的頸部組織，從而造成局灶性的不良反應(yīng)。他們認(rèn)為激光熱消融可能是甲狀腺腫瘤患者更為理想的治療選擇，因?yàn)檫@一療法所照成的壞死區(qū)域是可以在治療前被預(yù)測并且精確確定的。
最近的一項(xiàng)研究評估了在低危甲狀腺乳頭樣癌患者中激光消融的有效性，該研究在三名患者中進(jìn)行。所有的患者都在手術(shù)室內(nèi)接受了針對甲狀腺腫瘤部位的經(jīng)皮激光治療，治療后即刻進(jìn)行甲狀腺手術(shù)切除術(shù)。之后對切除的甲狀腺組織進(jìn)行了病理和免疫組化分析，結(jié)果提示惡性細(xì)胞遭到了破壞。
對于原發(fā)性低危甲狀腺乳頭樣癌患者而言，射頻消融是另一個(gè)可供選擇的無創(chuàng)性治療方案。這一治療技術(shù)可以成功的用于肝癌、肺癌和腎癌患者的治療。最近的一項(xiàng)針對前瞻性研究的系統(tǒng)綜述的結(jié)果指出，在有癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，射頻消融術(shù)是安全且有效的，在治療甲狀腺腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)中，射頻消融術(shù)也是有效的。但是，還沒有研究針對射頻消融術(shù)在低危甲狀腺腫瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)行報(bào)道。
積極監(jiān)測
在日本有兩個(gè)大型的觀察性研究對 1465 例甲狀腺腫瘤患者進(jìn)行了觀察，研究設(shè)計(jì)是基于下述假說——即絕大部分的低危甲狀腺乳頭樣癌患者并不需要立刻或最終進(jìn)行甲狀腺手術(shù)治療。在研究中，患者可以選擇兩種方案，一種是進(jìn)行積極的監(jiān)測，另一種是接受甲狀腺切除術(shù)。
那些選擇進(jìn)行積極監(jiān)測的患者就進(jìn)入了密切隨訪階段，主要是在第六個(gè)月時(shí)進(jìn)行頸部 B 超檢查，然后每年檢查一次，平均隨訪時(shí)間為五年。在隨訪結(jié)束時(shí)，只有一小部分（＜2%）的患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或出現(xiàn)了無癥狀性病灶生長（5%）。
在接受觀察的患者中沒有出現(xiàn)疾病特異性死亡的患者。并且研究者也沒有發(fā)現(xiàn)存在其他常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素與不良結(jié)局相關(guān)。
在日本的研究之后，紐約 Sloan-Kettering 紀(jì)念腫瘤中心在不想接受手術(shù)治療的低危甲狀腺乳頭樣癌患者中開始了積極監(jiān)測項(xiàng)目。下面的表格列舉了這些隊(duì)列的最重要的特征以及所發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果。
在接受過甲狀腺切除術(shù)的患者中，如果出現(xiàn)局灶性復(fù)發(fā)也可采用積極監(jiān)測方案。有一個(gè)回顧性研究，納入的患者為低危甲狀腺腫瘤患者，并且這些患者在進(jìn)行過甲狀腺切除術(shù)后至少存在一個(gè)異常的淋巴結(jié)，在觀察開始時(shí)淋巴結(jié)的中位直徑是 1.3cm。在經(jīng)過了平均 3.5 年的隨訪之后，在 33 例（20%）患者中淋巴結(jié)至少增加了 3mm，在 15 例（9%）患者中，有 23 例（14%）的患者出現(xiàn)了結(jié)節(jié)消失。研究者沒有觀察到局部并發(fā)癥或疾病相關(guān)的死亡事件。
該研究組還進(jìn)行了一個(gè)相似的研究，當(dāng)觀察時(shí)間超過 5 年時(shí)，在低危甲狀腺中路患者中僅有 10% 的甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)出現(xiàn)體積的增加。這兩個(gè)研究都認(rèn)為絕大部分的低危甲狀腺腫瘤都為惰性，很多患者都不需要積極干預(yù)而可以選擇監(jiān)測隨訪，這種隨訪方案對患者而言是安全的。
以患者為中心遵循證據(jù)的治療方案
雖然低危甲狀腺乳頭樣癌的患者預(yù)后良好，他們所接受的治療方案仍然和侵襲性病變且預(yù)后較差的患者相似?；蛟S持續(xù)應(yīng)用不必要的治療方案反應(yīng)了對“低危甲狀腺腫瘤”定義的不確定性，也反應(yīng)了在治療過程中關(guān)注的主體是疾病而非患者。
理想的看，低危甲狀腺乳頭樣癌的治療應(yīng)該達(dá)到的目標(biāo)是最低的死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和治療給患者所帶來的負(fù)擔(dān)最小。比如，針對 RRA 有很多爭論，一方面 RRA 能幫助對病情進(jìn)行監(jiān)測，但是這種治療方案并不能改善患者的死亡率，還有增加治療相關(guān)并發(fā)癥的可能。因此，這種治療方案對于低危甲狀腺腫瘤患者而言并不是合適的治療方法。
但是，我們也需要認(rèn)識(shí)到，很多治療方案所帶來的獲益（死亡率和發(fā)病率）和負(fù)擔(dān)之間的平衡并不像手術(shù)治療（甲狀腺全切術(shù) vs 甲狀腺腺葉切除術(shù)）那樣清晰。在這種情形下，重要的是理解患者的要求和需要，以及對于每個(gè)患者制定最合適的治療方案。
對于一些患者而言，手術(shù)治療給他們帶來的負(fù)擔(dān)要大于治療獲益，因此對于他們更傾向于進(jìn)行積極的監(jiān)測。在將來，隨著患者對不同治療方案的理解增加，以及隨著治療方案的應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)大，很多患者會(huì)選擇創(chuàng)傷最小的方案進(jìn)行治療（如超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無水酒精消融或激光消融）。
為了幫助患者更好的做出治療決策，我們應(yīng)該將不同治療方案的有效性和潛在危害進(jìn)行比較，并找出支持比較結(jié)果的證據(jù)。在低危腫瘤患者中，一個(gè)甲狀腺腫瘤網(wǎng)絡(luò)能幫助建立大型的數(shù)據(jù)庫，其有助于觀察性研究和臨床隨機(jī)研究的開展。
這樣的網(wǎng)絡(luò)的建立或許可以遵循兒科腫瘤研究的例子，該網(wǎng)絡(luò)由美國國立腫瘤機(jī)構(gòu)贊助，主要用于納入確診為腫瘤的兒童的數(shù)據(jù)。這些網(wǎng)絡(luò)可以幫助我們理解和解讀證據(jù)，從而改善臨床實(shí)踐。
最后，我們應(yīng)該探究可能造成低危甲狀腺腫瘤發(fā)病率增加的原因。之前，我們提到過一個(gè)可能的原因是影像技術(shù)的使用增加。如果的確是這樣的話，那么需要設(shè)計(jì)研究來確定哪一種影像技術(shù)最可能發(fā)現(xiàn)小的甲狀腺乳頭樣癌，以及評價(jià)這些檢查的有效性和合適性。
結(jié)論
甲狀腺腫瘤這一診斷在不斷增加。這種增加存在于世界范圍內(nèi)，但是也存在重要的地域分布特征。絕大部分新發(fā)的病例為小的局灶性甲狀腺乳頭樣癌，由于該疾病的惰性病程，一般認(rèn)為這是一種低危的腫瘤。但是造成低危甲狀腺乳頭樣癌發(fā)病率增加的根本原因目前還不甚明了，但是影像技術(shù)應(yīng)用的增加可能會(huì)造成亞臨床病變患者的發(fā)現(xiàn)增加。
臨床醫(yī)生會(huì)經(jīng)常遇到低危甲狀腺腫瘤患者，但是指南和專家并沒有對“低危甲狀腺腫瘤”這一概念達(dá)成共識(shí)。在診斷上的不確定性是由于缺乏來自于臨床隨機(jī)研究的高質(zhì)量證據(jù)來清楚的判斷現(xiàn)有治療方案在這一患者群體中所帶來的治療獲益和不良影響。這種缺乏使得很多患者接受了適合于侵襲性病變患者所接受的治療方案。由于這些患者的預(yù)后尚可，現(xiàn)有的很多治療方案所帶來的不良反應(yīng)會(huì)對患者造成不必要的傷害。
應(yīng)將針對低危甲狀腺腫瘤患者的診斷和治療方案作為開始建立全球合作網(wǎng)絡(luò)的契機(jī)，能向患者更快的提供更可靠的關(guān)于常規(guī)治療和新型治療方案的信息。研究的結(jié)果應(yīng)該幫助臨床醫(yī)師評估疾病負(fù)擔(dān)和幫助他們理解治療可能給患者帶來的負(fù)擔(dān)以及會(huì)對患者造成何種影響。對任何乳頭樣甲狀腺癌的患者都采用一樣治療方案的時(shí)代應(yīng)該結(jié)束了。必須認(rèn)識(shí)到每一名患者都是不同的個(gè)體，應(yīng)該為其制定個(gè)體化的診療方案。
編輯： 蓉蓉
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