國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）婦科腫瘤分會(huì)編制本文以幫助醫(yī)護(hù)人員對(duì)婦科腫瘤的認(rèn)識(shí)、鑒別和診斷。廣泛的征詢了委員會(huì)和 FIGO 執(zhí)行董事會(huì)的專業(yè)意見后編制了該指南，這也說明本文是專家共識(shí)。
20 世紀(jì) 90 年代早期，發(fā)現(xiàn)了數(shù)種遺傳性腫瘤的分子病因。與一些癌癥相關(guān)的特定基因的發(fā)現(xiàn)使得臨床醫(yī)生能夠更精確的評(píng)估遺傳性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并采取相應(yīng)的篩查和預(yù)防措施。婦科腫瘤方面最好的兩個(gè)事例是 BRCA1 和 BRCA2 基因和林奇綜合征分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。下文將介紹各類綜合征的診斷，篩查和治療。
1. 遺傳性乳腺癌 - 卵巢癌綜合征
大多數(shù)家庭的遺傳性乳腺癌 - 卵巢癌綜合征的發(fā)生是因?yàn)?BRCA1 和 BRCA2 基因的胚系突變。盡管已報(bào)導(dǎo)的發(fā)病率差異很大，一般大約有 10% 的卵巢癌病例和 3%-5% 乳腺癌病例的發(fā)生是由于 BRCA1 或 BRCA2 基因突變。然而，最近一項(xiàng)澳大利亞的研究報(bào)告說，在超過 1000 例卵巢癌篩查中有 14% 基因突變，并且 23% 為低度惡性漿液性癌。
據(jù)估計(jì)，總?cè)巳褐杏邪税俜种坏饺俜种坏娜擞?BRCA1 或 BRCA2 基因突變。BRCA1 基因突變的女性卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)為 39%-46%，而 BRCA2 基因突變?yōu)?12%-27%。此外，BRCA1 或 BRCA2 基因突變女性終生乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 65%-74%。BRCA1 和 BRCA2 基因突變的女性乳腺癌患者 10 年內(nèi)繼發(fā)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)分別為 12.7% 和 6.8%。
BRCA1 或 BRCA2 基因突變的卵巢癌具有明確的組織學(xué)表型，以漿液性癌和內(nèi)膜癌為主，并且是高分化低度惡性的。這其中不含有粘液性癌和交界性腫瘤。原發(fā)性輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌也與 BRCA1 或 BRCA2 基因突變有關(guān)。
通過特定的篩查和預(yù)防策略可以確定高危人群從而降低乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率及死亡率。制定相應(yīng)的臨床標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)估確定乳腺癌或卵巢癌遺傳傾向大于 20%-25% 的人群（框 1）。強(qiáng)烈推薦這類人群進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析。第二組臨床標(biāo)準(zhǔn)的制定是為了評(píng)估乳腺癌或卵巢癌遺傳傾向大于 5%-10% 的人群，且遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析可能有效（框 2）。然而，應(yīng)指出這些推薦不具有普遍性，這一區(qū)別并未在設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)，尤其是對(duì)德國(guó)和澳大利亞來說。
框 1 遺傳性乳腺和卵巢癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析準(zhǔn)則（遺傳傾向大于 20%-25%）
乳腺癌和卵巢癌遺傳傾向大于20%-25%的人群，并推薦其進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析：
l 乳腺癌和卵巢癌病a史均有的女性患者。
l 卵巢癌患者，其一級(jí)親屬患有卵巢癌或絕經(jīng)前乳腺癌或均有
l 50歲以下女性乳腺癌患者，其近親患有卵巢癌a或近親男性任意年齡患有乳腺癌。
l 德系猶太人血統(tǒng)的卵巢癌患者。
l 德系猶太人血統(tǒng)的女性乳腺癌患者，診斷時(shí)年齡低于40歲。
l 低度惡性的漿液性癌，原發(fā)性腹膜癌或原發(fā)性輸卵管癌的女性。
l 已知近親有BRCA1或BRCA2基因突變的女性。
l 林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）家族史指征的女性，如結(jié)腸癌——尤其在50歲前診斷的——或內(nèi)膜癌，卵巢癌，胃癌或泌尿系統(tǒng)腫瘤。
a腹膜癌和輸卵管癌也是遺傳性乳腺癌-卵巢架綜合征的一部分。
越來越多的數(shù)據(jù)表示，診斷為低度惡性漿液性卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的這些疾病中，擁有這些疾病家族史的未經(jīng)篩選的患者 BRCA1 或 BRCA2 基因突變率分別為 16% 和 22%，而沒有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中也有 9% 的 BRCA1 或 BRCA2 胚系突變。鑒于上述的突變率，考慮對(duì)低度惡性漿液性卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析是適當(dāng)?shù)?，尤其是分析結(jié)果可能對(duì)家族成員有影響的患者。
三陰性女性乳腺癌患者也應(yīng)納入 BRCA1 基因突變檢測(cè)人群。最近一項(xiàng)納入了 12 項(xiàng)研究的薈萃分析表示，三陰性女性乳癌患者 BRCA1 基因突變相對(duì)危險(xiǎn)度為 5.65，顯著高于非三陰性女性乳腺癌患者。其他準(zhǔn)則列于框 1 和 2 中。.
框 2 遺傳性乳腺和卵巢癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析準(zhǔn)則（遺傳傾向大于 5%-10%）
乳腺癌和卵巢癌遺傳傾向大于5%-10%的人群，并高度考慮其進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析：
l 乳腺癌診斷時(shí)年齡低于40歲以下的女性
l 宮頸癌，原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌高分化漿液性癌任意年齡患者
l 雙側(cè)乳腺癌女性（尤其第一例診斷時(shí)年齡低于50歲）
l 50歲及以下時(shí)患有乳腺癌的女性，其近親也在50歲及以下患有乳腺癌
l 德系猶太人血統(tǒng)的女性在不到50歲時(shí)患有乳腺癌
l 任意年齡患有乳腺癌的女性，及其有2個(gè)及以上盡情在任意年齡患有乳腺癌（尤其是至少有1例在50歲及以下診斷為乳腺癌的）
l 未受滿足之前任一準(zhǔn)則的近親影響的女性
l 三陰性乳腺癌女性（ER/PR陰性，HER2陰性）
BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性需在 35 歲時(shí)或分娩后行輸卵管卵巢切除術(shù)（RRSO）。一些國(guó)家推薦在 40 歲或家族中最年輕的發(fā)病年齡前 5 年進(jìn)行手術(shù)。雙側(cè) RRSO 時(shí)需摘除所有的卵巢和輸卵管組織。應(yīng)盆腔沖洗使得腹膜表面完全可視。完整的病例報(bào)告應(yīng)包括卵巢和輸卵管間隔不超過 3mm 的連續(xù)切片，用顯微鏡發(fā)現(xiàn)隱匿性癌，這是必要的。患者應(yīng)被告知在 RRSO 術(shù)后她們大約有 2%-5% 的隱匿性癌風(fēng)險(xiǎn)和原發(fā)性腹膜癌小的殘留癌風(fēng)險(xiǎn)。
1.1 其他降低風(fēng)險(xiǎn)策略
對(duì)于不愿進(jìn)行 RRSO 手術(shù)的患者可以通過復(fù)方口服避孕藥（COCs）來規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng) 670 例 BRCA1 基因突變的女性和 128 例 BRCA2 基因突變女性的病例對(duì)照研究中表明服用 COCs 降低 BRCA1 基因突變攜帶者卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.56）和 BRCA2 基因突變攜帶者患病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.39）。Cibula 等也報(bào)道了相似的結(jié)果，他進(jìn)行了一項(xiàng) 3 項(xiàng)病例對(duì)照研究的 meta 分析，結(jié)果表明過去服用過 COC 的 BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，與服用持續(xù)時(shí)間正相關(guān)。
對(duì)于 BRCA 基因突變的女性來說，可以選擇 CA-125 檢查和經(jīng)陰道超聲檢查等其他方法；但是，這方法不能在早期可治愈階段檢測(cè)出腫瘤，所以不推薦。攜帶基因突變的乳腺癌患者服用他莫昔芬據(jù)說可以降低高達(dá) 53% 的對(duì)側(cè)乳腺患癌風(fēng)險(xiǎn)，但是尚未有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明服用他莫昔芬可以降低卵巢癌的發(fā)病率。
2007 年時(shí) Crumet 等表示高分化漿液性卵巢癌的一類起源于遠(yuǎn)端輸卵管，從而創(chuàng)造了輸卵管上皮內(nèi)瘤變（TIC）這一名詞。盆腔漿液性癌中 TIC 病因尚不清楚。這一名詞的定義很重要，因?yàn)榭赡軙?huì)提供額外一個(gè)降低盆腔漿液性癌患病風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的方法，對(duì)于 BRCA 基因突變女性尤為重要。事實(shí)上，有人建議在分娩完成時(shí)，即使對(duì)于良性病變，進(jìn)行子宮切除術(shù)時(shí)常規(guī)摘除輸卵管。這一方法不應(yīng)推薦常規(guī)使用，直至有足夠多的數(shù)據(jù)表明可行。
2. 林奇綜合征
林奇綜合征，又名遺傳性非息肉性病結(jié)直腸癌（HNPCC），是由 DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，PMS2 或 MSH6）引起的。HNPCC 患者在 70 歲前患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)大約分別為 42%-60% 和 9%-12%。HNPCC 女性患者一生中大約有 40%-60% 的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些遺傳性癌癥綜合征進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析能使得臨床醫(yī)生提供個(gè)體化的，量化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)提供特定的篩查和預(yù)防策略來降低這類遺傳病的發(fā)病率（如框 3）。
如通過結(jié)腸鏡和降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)這類策略能夠改善有遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的結(jié)局。對(duì)患卵巢癌高危人群應(yīng)考慮進(jìn)行子宮切除術(shù)聯(lián)合雙側(cè)輸卵管切除術(shù)及卵巢切除術(shù)，這是因?yàn)橐炎C實(shí)林奇綜合征與子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此強(qiáng)烈建議該高危人群在分娩完成是進(jìn)行此類手術(shù)。
框 3 林奇綜合征（HNPCC）咨詢和檢測(cè)推薦指南
推薦子宮內(nèi)膜癌，結(jié)直腸癌或相關(guān)腫瘤遺傳傾向高于20%-25%的患者進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析：
l 滿足已修訂后的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，標(biāo)準(zhǔn)如下：
（1）1系中至少有3位親屬患有Lynch/HNPCC相關(guān)癌癥（結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，小
腸癌，輸尿管癌或腎盂癌）
（2）其中1人必須為其他2個(gè)一級(jí)親屬
（3）必須累計(jì)連續(xù)2代人
（4）至少有1人結(jié)直腸癌發(fā)病早于50歲
l 同時(shí)或異時(shí)確診為子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌的患者，且第一例腫瘤在50歲前確診。
l 同時(shí)或異時(shí)確診為卵巢癌或結(jié)直腸癌的患者，且第一例腫瘤在50歲前確診。
l 有證據(jù)說明有錯(cuò)配修復(fù)基因證據(jù)存在的結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者（如:MSI或MLH1，MSH2，MSH6或PMS2表達(dá)免疫組化說明缺失的）
l 第一級(jí)或第二級(jí)親屬有已知錯(cuò)配修復(fù)基因的患者
常規(guī)檢測(cè)和咨詢指南
遺傳性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括：
l 包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，教育和咨詢；
l 由醫(yī)生，遺傳咨詢師或其他有癌癥遺傳學(xué)背景的服務(wù)者；
l 在合理的咨詢和取得同意后進(jìn)行遺傳分析。
進(jìn)行癌癥傾向遺傳分析需要取得知情同意，知情同意應(yīng)包括測(cè)試前教育，檢測(cè)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，收益和局限性，陽(yáng)性和陰性結(jié)果意義等內(nèi)容。測(cè)試前談話也應(yīng)包括當(dāng)前遺傳分析技術(shù)局限性，假陰性結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)和臨床意義未知遺傳變異的不確定性這幾方面的內(nèi)容?？紤]進(jìn)行遺傳分析的人應(yīng)知道這類測(cè)試有可能對(duì)心理壓力和家庭產(chǎn)生影響。
這類風(fēng)險(xiǎn)還可能在醫(yī)療保險(xiǎn)和就業(yè)中產(chǎn)生歧視，但是至今尚未發(fā)生。
也應(yīng)考慮女性咨詢更年期癥狀的處理和激素替代治療（HRT）時(shí)的其他因素。手術(shù)引起的絕經(jīng)比自然絕經(jīng)相比，血管舒縮更為顯著。激素替代治療對(duì)手術(shù)所致的絕經(jīng)癥狀的治療有效。另外，在 50 歲前已做了 RRSO 手術(shù)的 BRCA 基因突變且使用 HRT 治療的患者乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)并未增加，這是與未進(jìn)行 HRT 治療的同類女性比較的結(jié)果。由于 BRCA 基因突變所致的 ER 陽(yáng)性的乳腺癌病史女性在 RRSO 術(shù)后不需進(jìn)行 HRT。進(jìn)行過降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的女性，原發(fā)性腹膜癌仍可能發(fā)生。
其他可能影響女性生殖道癌的遺傳突變：
l 黑斑息肉綜合征（Peutz–Jeghers 綜合征），由于 STK11 基因突變產(chǎn)生的一類以嘴唇 / 頰粘膜色性性病變及胃腸道多發(fā)性息肉為特征的疾病。
l Cowden 綜合征是由于 PTEN 基因突變引起的一類以多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤，獨(dú)特的皮膚病理表現(xiàn)和各種惡性腫瘤（尤其是子宮內(nèi)膜癌）發(fā)病傾向的疾病。
l 李 - 佛美尼綜合征（Li–Fraumeni 綜合征）是以多發(fā)原發(fā)性腫瘤為特征的疾病，主要以軟組織肉瘤為主。該綜合征與 TP53 抑癌基因種系突變相關(guān)，并增加患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。
要點(diǎn)總結(jié)
l 腫瘤是一類種系突變或體細(xì)胞突變的遺傳性疾病。
l 在遺傳檢測(cè)中可檢測(cè)到 BRCA1，BRCA2 基因突變和錯(cuò)配修復(fù)基因（林奇綜合征）。
l 對(duì)于有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的可疑病人進(jìn)行遺傳咨詢是極其重要的，應(yīng)在遺傳分析前推薦其進(jìn)行遺傳咨詢。
l 一旦檢測(cè)到基因突變，應(yīng)告知患者降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，其他降低風(fēng)險(xiǎn)策略和改變篩查等相關(guān)知識(shí)。
l 遺傳性癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)可能影響其他家族成員，應(yīng)推薦家族中高危人群進(jìn)行遺傳分析。
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