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 瑞士南部腫瘤研究所的 Pagani 博士代表國際乳腺癌研究小組（IBCSG）于 2014 年 6 月 1 日在 ASCO 周日的全體會議上展示了 TEXT 和 SOFT 研究的聯(lián)合分析結(jié)果（摘要 LAB1）。

它莫西芬聯(lián)合依西美坦試驗（TEXT）和卵巢功能抑制試驗（SOFT）的目的均為確定絕經(jīng)前期早期乳腺癌患者最佳內(nèi)分泌治療方案。SOFT 研究的另一個目的是確定絕經(jīng)前婦女他莫西芬卵巢抑制的價值。

TEXT 試驗共納入患者 2672 例，SOFT 試驗納入 3066 例，所有患者均為處于絕經(jīng)前期的激素受體陽性早期乳腺癌。在 TEXT 研究中，12 周內(nèi)經(jīng)手術(shù)治療的患者被隨機(jī)分配接受 5 年的依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制（OFS）治療或他莫昔芬聯(lián)合 OFS 治療；OFS 治療期間可以選擇是否接受化療。

SOFT 試驗將 12 周內(nèi)進(jìn)行過手術(shù)治療且不打算化療的患者或 8 個月內(nèi)完成（新）輔助化療的患者隨機(jī)分配到依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制組或他莫西芬聯(lián)合卵巢功能抑制組或他莫西芬單藥治療組，治療 5 年。研究人員采用曲普瑞林、卵巢切除術(shù)或卵巢放射進(jìn)行卵巢功能抑制。

兩項研究的主要終點均為無病生存期。因為事件發(fā)生率低，研究人員在數(shù)據(jù)成熟之前（2011 年）對研究計劃進(jìn)行了更改，對兩項研究進(jìn)行了聯(lián)合分析。該分析以意向性治療為基礎(chǔ)，通過試驗、化療的應(yīng)用情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分層。這兩項研究中接受化療的患者年齡均小于 40 歲，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且腫瘤較大。

在 5.7 年的中位隨訪期內(nèi)，依西美坦聯(lián)合 OFS 治療組患者無病生存率為 91.1%，他莫昔芬聯(lián)合 OFS 組為 87.3%，風(fēng)險比（HR）為 0.72。森林圖顯示，無論是否接受化療或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有治療組患者均可臨床獲益。

圖 1 患者無病生存率

無病生存期的計算從患者入組接受隨機(jī)分配開始，直至出現(xiàn)腫瘤侵襲、局部 / 區(qū)域 / 遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)、出現(xiàn)二次非乳腺惡性腫瘤或患者死亡。第一次治療失敗的患者 60% 因發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。次要終點的 kaplan-meier 生存曲線與無病生存曲線及無遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)曲線相似，風(fēng)險比分別為 0.66 和 0.78?；颊呖偵嫫跓o明顯差別，早期隨訪極少有死亡事件發(fā)生。

兩項研究中均有一些患者未接受化療（約 2000 例患者）。這些患者往往年齡較大（> 40 歲），腫瘤體積較小，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（盡管 TEXT 治療組這一亞組患者 21% 為淋巴結(jié)陽性）。這些患者中，接受依西美坦聯(lián)合 OFS 治療患者臨床獲益更多。TEXT 研究中，依西美坦聯(lián)合 OFS 組患者 5 年無病生存率為 97.6%，他莫昔芬聯(lián)合 OFS 組為 94.6%。SOFT 研究組，依西美坦聯(lián)合 OFS 組患者 5 年無病生存率為 97.5%，他莫昔芬聯(lián)合 OFS 組為 94.8%。

表 1 化療患者亞組依西美坦聯(lián)合 OFS 治療優(yōu)勢

治療相關(guān)不良反應(yīng)與研究報道的接受芳香化酶抑制劑或它莫西芬治療的絕經(jīng)后患者不良事件相似，多為肌肉骨骼副反應(yīng)。依西美坦聯(lián)合 OFS 治療組最常見的為骨質(zhì)疏松癥和骨折，他莫昔芬聯(lián)合 OFS 治療組為血栓。

Pagani 醫(yī)生指出，50% 患者出現(xiàn)抑郁癥。依西美坦聯(lián)合 OFS 治療組早期終止治療患者較多（兩組分別為 16% 和 11%）。他認(rèn)為，依西美坦聯(lián)合 OFS 治療是一種新的激素受體陽性的絕經(jīng)前期乳腺癌患者治療選擇，可顯著改善患者預(yù)后，且內(nèi)分泌療法本身也是非常有效的。

內(nèi)分泌療法“謎團(tuán)”

匹茲堡大學(xué)癌癥研究所的 Davidson 醫(yī)生列舉了 SOFT/TEXT 分析的要點：遵守國際權(quán)責(zé)發(fā)生制原則、嚴(yán)格的絕經(jīng)前狀態(tài)定義、嚴(yán)格的激素響應(yīng)定義、組間平衡和有計劃的隨訪。他還列舉了該分析的局限性：結(jié)果優(yōu)于預(yù)期而進(jìn)行的修正分析、隨訪期短、患者對化療的異質(zhì)性和長期責(zé)權(quán)發(fā)生制（2003 – 2011）。

Davidson 醫(yī)生認(rèn)為，自 2003 年以來大家對這個領(lǐng)域的認(rèn)知已不斷成熟：臨床研究人員有著精確的前哨淋巴結(jié)活檢局部治療方法，對 10 年的他莫昔芬治療價值也有了一定的認(rèn)知，同時意識到內(nèi)在腫瘤亞型的作用，增加了輔助抗 -HER2 療法，還在骨骼健康護(hù)理方面增加了雙磷酸鹽類藥物的使用。

此外，早期乳腺癌實驗合作組的薈萃分析及其他研究均貢獻(xiàn)了大量的數(shù)據(jù)，但仍有一部分被 Davidson 醫(yī)生稱之為 “謎團(tuán)”，即激素治療響應(yīng)的絕經(jīng)前期患者內(nèi)分泌治療。雖然有這些數(shù)據(jù)的支撐，但這仍是難解之謎。

結(jié)果的變化可能歸因于數(shù)據(jù)來源的差異。Davidson 醫(yī)生提出：假設(shè)這些研究中出現(xiàn)的各種芳香酶抑制劑和 LHRH 激動劑的經(jīng)典活性是錯誤的，那么每個不同的分子實體將有著不同的治療活性。治療的時間和各療法的先后順序可能起到至關(guān)重要的作用，患者特征的微小差異也可能產(chǎn)生不同的預(yù)后效果，或許化療藥物的選擇和時間的設(shè)定也是一個關(guān)鍵因素。肥胖的潛在作用也必須加以考慮。研究規(guī)模及數(shù)據(jù)統(tǒng)計方式也要考慮到因素之內(nèi)。

Davidson 醫(yī)生同意 Pagani 醫(yī)生的結(jié)論。他指出，OFS 聯(lián)合芳香化酶抑制療法是現(xiàn)有療法中一個有證據(jù)基礎(chǔ)的治療選擇，但她對年輕患者對該療法的遠(yuǎn)期效應(yīng)及成本花費(fèi)表示擔(dān)憂，她指出芳香酶抑制劑和 LHRH 激動劑成本并不低。