菠菜按：
每個人心中都有一個武俠夢。
菠菜同樣如此。在少年時(shí)期，菠菜所有幻想的主題都離不開“行俠仗義、快意恩仇”幾個字眼，可謂是一個陷入幻想而不可自拔的深度中二青年。
直到最近，菠菜的夢想就這么沒有一點(diǎn)點(diǎn)防備的實(shí)現(xiàn)了，接觸到了真正的大俠。
癌癥到底可以肆虐到何種程度？
根據(jù)世衛(wèi)組織的報(bào)告，2012年世界新增癌癥病例的數(shù)量是1400萬例。13年后，也就是2025年，世界新增癌癥病例的數(shù)量預(yù)計(jì)將增長到2400萬例。2015年中國新增癌癥患者429萬，這么多家庭都需要時(shí)刻與死神斗爭。
面對這個絕境，一位偉大的華人免疫學(xué)家站了出來。
挽狂瀾于既倒，扶大廈之將傾。
陳列平教授親手推開了癌癥免疫治療這個蘊(yùn)滿希望的大門。
陳列平教授曾把自己評價(jià)為“孤獨(dú)的探索者”。在菠菜心里，陳列平教授更像是一位大俠，一位仗劍獨(dú)行、斬妖除魔的大俠。
（圖片由陳列平教授提供）
正所謂“人間自有妖孽在，學(xué)霸之外有學(xué)神”。
1992年35歲的陳列平教授就提出了腫瘤微環(huán)境中存在免疫逃逸機(jī)制的學(xué)術(shù)假說，這也是日后PD通路抑制劑誕生的基礎(chǔ)原理。
1999年陳列平教授發(fā)現(xiàn)了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在對B7-H1分子的研究中，陳列平教授發(fā)現(xiàn)腫瘤表面大量表達(dá)該分子后會導(dǎo)致淋巴細(xì)胞對腫瘤的殺傷力減弱。
2002-2005年陳列平教授連續(xù)發(fā)表文章證明PD-1和PD-L1的封閉抗體可以增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)并在動物模型中證明它們治療腫瘤的作用，為以后的藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，直接推動了PD-1和PD-L1抗體這些劃時(shí)代藥物的研發(fā)進(jìn)程；
2006年陳列平教授在約翰霍普金斯大學(xué)發(fā)起并參與組織了最早的PD-1和PD-L1抗體的一期臨床試驗(yàn)，證明PD-1抗體對惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和肺癌是有效的，掀開了腫瘤免疫治療劃時(shí)代的新篇章。
2014年鑒于陳列平教授在腫瘤免疫研究中的杰出貢獻(xiàn)，他被授予腫瘤免疫學(xué)界頂級大獎-威廉·科利獎。
2016年陳列平教授獲得了美國免疫家學(xué)會史坦曼大獎，成為首位獲此殊榮的華裔科學(xué)家?，F(xiàn)在，陳列平教授在耶魯大學(xué)繼續(xù)進(jìn)行腫瘤免疫治療方面的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化工作，繼續(xù)為腫瘤患者帶來新的希望。
能獲得陳列平教授的青睞，咚咚腫瘤科所有小伙伴激動的開起party。
作為一個起步中的腫瘤服務(wù)平臺，我們用技術(shù)與誠懇換來了陳教授的認(rèn)可，這也將鼓勵和鞭策著我們未來更加努力和用心。
陳列平教授很關(guān)心國內(nèi)的腫瘤患者，也肯定了我們咚咚癌友圈微信公眾號平臺（下稱咚咚）對國內(nèi)患者進(jìn)行的腫瘤免疫治療方面的科普工作。菠菜統(tǒng)計(jì)了患者關(guān)心的一些PD-1抗體使用方面的問題，有幸專訪了陳教授，希望給國內(nèi)患者帶來正確的信息。
從2014年7月PD-1抗體首次獲得批準(zhǔn)上市至今，兩年不到的時(shí)間里已有很多的患者接受了PD-1抗體的治療，咚咚是從2015年3月開始針對國內(nèi)患者科普PD-1抗體的前沿進(jìn)展。臨床試驗(yàn)證實(shí)了在目前十余種晚期癌癥，包括肺癌、腎癌、黑色素癌、淋巴癌、頭頸癌、膀胱癌、三陰乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)癌等具有顯著療效。
對于患者而言，一旦對PD-1抗體產(chǎn)生應(yīng)答，將會獲得一個時(shí)間很長的病情緩解期，甚至部分晚期患者可以達(dá)到臨床治愈的治療效果。這個現(xiàn)象被稱為免疫治療的療效平臺期，也是免疫治療最顯著的特點(diǎn)之一。
也就是說，PD-1抗體有徹底治愈腫瘤的潛力。
除此之外，PD-1抗體與其他治療手段相比，產(chǎn)生的副作用明顯小得多。
PD-1抗體的工作原理是修復(fù)被腫瘤損傷的免疫系統(tǒng)以恢復(fù)其對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。關(guān)于這一點(diǎn)，菠菜想借用一位咚咚腫瘤科APP用戶的評價(jià)：
“就像治感冒一樣治好了我的癌癥”
確實(shí)如此，PD-1抑制劑常見的副作用僅有發(fā)燒、骨痛、疲乏、腹瀉等幾個的1-2級輕微的副作用。發(fā)生3-4級嚴(yán)重副作用的可能性僅為不足10%。
菠菜也非常榮幸的告訴大家：陳列平教授愿意義務(wù)作為咚咚的科學(xué)顧問，為大家及時(shí)科普最前沿和最靠譜的腫瘤免疫治療知識。陳教授是菠菜和蘿卜博士的偶像，我們也一定會更加的努力，為國內(nèi)的患者及時(shí)解疑答惑，讓大家少走彎路。
咚咚平臺非常歡迎國內(nèi)的腫瘤患者、腫瘤醫(yī)生、腫瘤治療相關(guān)的科研工作者和投資機(jī)構(gòu)的朋友關(guān)注我們。
1.如何預(yù)測PD-1抑制劑的療效？
菠菜：PD-1/PD-L1抗體在大部分晚期實(shí)體瘤和個別血液腫瘤中顯示出良好的安全性和不俗的療效，單藥的有效率達(dá)到10%-40%。關(guān)于療效預(yù)測的指標(biāo)，目前有：PD-L1表達(dá)狀態(tài)、dMMR、突變頻率、腸道菌群等。您怎么看待這些指標(biāo)對患者的實(shí)際意義？將來會不會有更準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)？
陳列平教授：患者、醫(yī)生、研究人員以及國內(nèi)外的藥企，都非常關(guān)注療效的預(yù)測問題，你剛剛提到的都是潛在的預(yù)測指標(biāo)。因?yàn)?/span>PD-1/PD-L1抗體的直接靶點(diǎn)是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的預(yù)測指標(biāo)，和這類藥物的作用機(jī)理直接相關(guān)，預(yù)測效果應(yīng)該是最好的，當(dāng)然前提是要有科學(xué)可靠的檢測方法。其它的指標(biāo)，比如dMMR，基因突變頻率或者腸道菌群等，都是間接的預(yù)測指標(biāo)；臨床研究發(fā)現(xiàn)他們和療效有一定的相關(guān)性，但具體的機(jī)理和預(yù)測的準(zhǔn)確性目前還不清楚。
目前利用腫瘤活檢的組織進(jìn)行PD-L1組化檢測，還有一些技術(shù)性的問題。B7-H1（PD-L1）在腫瘤組織中的表達(dá)是散在的，也就是說腫瘤組織的不同位置PD-L1的表達(dá)是不一樣的；后來我們發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)?/span>T細(xì)胞分泌的干擾素會上調(diào)PD-L1的表達(dá)。因?yàn)榛顧z只拿到一小塊組織，染色后只能代表一個很小區(qū)域的PD-L1表達(dá)狀態(tài)，無法完整準(zhǔn)確地反應(yīng)整個腫瘤組織的情況，因此可能造成假陰性。這或許就是不同臨床試驗(yàn)中PD-L1在同一類腫瘤中陽性率差異很大，和療效的相關(guān)性互相矛盾的原因之一。解決這個問題，有一個好辦法：利用體內(nèi)影像技術(shù)進(jìn)行PD-L1檢測；通過這樣的技術(shù)，可以觀察到腫瘤組織整體的PD-L1表達(dá)情況和分布規(guī)律，大大提高PD-L1作為療效預(yù)測指標(biāo)的準(zhǔn)確率。已經(jīng)有人在開發(fā)類似的技術(shù)，我希望這將為我們帶來更精準(zhǔn)的療效預(yù)測。
蘿卜科普：菠菜提到的幾種預(yù)測療效的指標(biāo)，蘿卜給大家簡單科普一下：（1）PD-L1表達(dá)狀態(tài)，就是說拿腫瘤組織的白片，做免疫組化檢測，看看是高表達(dá)還是低表達(dá)；一般來說，PD-L1陽性或者說高表達(dá)的患者，對PD-1抑制劑的效果會好一些。（2）dMMR：這個可以做基因檢測，也可以拿白片做免疫組化，詳情參見右邊：菠菜科普 | 大腸癌患者都在說的dMMR到底是什么鬼？，一般來說dMMR陽性的患者，PD-1抑制劑的效果好一些（dmmr目前僅限于胃腸道腫瘤患者）；（3）突變頻率：指的就是腫瘤組織中有多少個基因突變，做測序或者基因檢測就能知道了，一般來說，突變越多，療效越好。（4）腸道菌群：去年最權(quán)威的雜志報(bào)道，一個人腸子里的細(xì)菌種類和構(gòu)成，會影響PD-1抑制劑的療效，在小鼠模型中。本來對PD-1抑制劑沒有效果的病人，吃了某種或某幾種“益生菌”，效果就很好了，但這個只是在研究階段，目前沒有定論。
陳教授提到的體內(nèi)影像技術(shù)檢測PD-L1，大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。將一種放射性標(biāo)記或者熒光標(biāo)記的特異性的PD-L1抗體注射進(jìn)人體（當(dāng)然用的量是很小的，大家不用擔(dān)心副作用以及對身體的傷害), 這種“有顏色”的PD-L1抗體自己就會跑去結(jié)合表達(dá)在腫瘤或者腫瘤周圍的免疫細(xì)胞上的PD-L1，這個過程就像“小蝌蚪找媽媽”，其本質(zhì)就是抗原抗體反應(yīng)。因此，過一段時(shí)間，等PD-L1抗體和全身各處表達(dá)的PD-L1充分地結(jié)合好了，醫(yī)生再拿相應(yīng)的儀器（比如PET-CT，SPECT/CT等）一拍照，病人身體里的腫瘤以及腫瘤各個部分的PD-L1表達(dá)情況，都看的清清楚楚了。而且，正像陳教授說的一樣，這樣的技術(shù)已經(jīng)在緊鑼密鼓地開發(fā)當(dāng)中；下面就是一張研究人員拿動物做模特，拍的圖片，大家先睹為快：研究人員在實(shí)驗(yàn)動物的特定部位，人為種植了PD-L1陽性或者陰性的腫瘤，然后用這種拍照方法，大家可以看到PD-L1陽性的腫瘤拍的完整而清楚，而PD-L1陰性的腫瘤則“隱身不見”了。
（參考文獻(xiàn)：1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using RadiolabeledAnti-PD-L1 Antibodies. Cancer Res. 2015; 75(14):2928-36 2. Maute RL, Gordon SR,Mayer AT, et al. Engineering high-affinity PD-1 variants for optimizedimmunotherapy and immuno-PET imaging. Proc Natl AcadSci U S A. 2015;112(47):E6506-14）
2.如何克服PD-1抑制劑的耐藥？
菠菜：基于目前有限的臨床數(shù)據(jù)和隨訪資料，對PD-1/PD-L1抗體有效的患者，有一部分疾病最終還是會進(jìn)展。那么，潛在的耐藥機(jī)制是什么？如何克服免疫治療導(dǎo)致的耐藥？
陳列平教授：基于黑色素瘤和肺癌的幾百例病人的統(tǒng)計(jì)，對PD-1抗體有效（PR）的患者，復(fù)發(fā)的概率在15-20%，相關(guān)的結(jié)果應(yīng)該很快就會發(fā)表出來；其他的腫瘤，目前尚無足夠的數(shù)據(jù)。
復(fù)發(fā)的患者，可以分為兩種：一種是患者用藥之后效果很好，停藥之后復(fù)發(fā)，但是再用PD-1抗體還是會有效。在黑色素瘤復(fù)發(fā)病人里，這一類病人占了50%左右。這類復(fù)發(fā)患者，并不是真正的耐藥。
另外一種是耐藥性的復(fù)發(fā)。比如有些患者用藥還未停止，已經(jīng)消退的腫瘤（達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)）又生長起來，但這部分患者的比例較小，還沒有引起很多關(guān)注。由于PD-1/PD-L1抗體在大多數(shù)腫瘤中都顯示出了很好的苗頭，因此絕大多數(shù)藥企和研究人員，目前主要的精力都在進(jìn)行PD-1/PD-L1抗體本身的推廣和研究?，F(xiàn)在只有少數(shù)幾個包括我們實(shí)驗(yàn)室，正在做相關(guān)的研究。已經(jīng)有證據(jù)表明，這部分患者的PD-L1/PD-1還在表達(dá)?？赡苁且?yàn)槠渌庖咛右萃反鷥斝曰钴S起來了。針對這些新通路的藥物，還有很多基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)需要去做，因此還需要一些時(shí)間。
蘿卜科普：腫瘤細(xì)胞通過PD-1/PD-L1這條“防空通道”躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的追殺，使用PD-1或PD-L1抗體以后，這條“防空通道”就被破壞了，所以大多數(shù)腫瘤細(xì)胞也就被順利消滅了。但俗話說“道高一尺，魔高一丈”；一小部分頑固分子可謂是“狡兔三窟”，不知不覺中又挖了其他“防空通道”，也就是陳教授說的“其他免疫逃逸通路”。但陳教授等資深科學(xué)家怎么可能縱容腫瘤細(xì)胞再次逃跑呢，一部分“其他通道”其實(shí)已經(jīng)初露端倪，比如TIM-3。前不久，哈佛大學(xué)的教授們就發(fā)現(xiàn)一部分耐藥病人是通過TIM-3信號通路逃脫了PD-1抗體；在動物實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)使用PD-1抗體和TIM-3抗體，可以克服藥物耐藥（參考文獻(xiàn)：Koyama S, Akbay EA, Li YY, et al. Adaptiveresistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation ofalternative immune checkpoints. Nat Commun. 2016 Feb 17;7:10501)
3.對于PD-1抑制劑治療有效的病人，何時(shí)停藥？
菠菜：國內(nèi)外的數(shù)據(jù)顯示，一部分一開始對PD-1/PD-L1抗體敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停藥。這部分病人的療效在停藥以后似乎又維持了很久，總的生存期似乎不受停藥的影響。那么，對于一般的患者，如果治療有效，服藥一定的時(shí)間，是否也可以選擇停藥？是否存在一種微創(chuàng)的監(jiān)測手段，可以動態(tài)地追蹤藥物的療效？
陳列平教授：到目前為止，PD-1/PD-L1抗體用藥時(shí)間，并沒有一個科學(xué)的依據(jù)。我們在PD-1/PD-L1抗體的一期臨床試驗(yàn)的時(shí)候，病人只使用了一次PD-1抗體就有很好的效果，而且持續(xù)很長時(shí)間。我認(rèn)為，PD-L1/PD-1這種通路有免疫反應(yīng)導(dǎo)向作用，而不僅僅是簡單的一個負(fù)反饋。就好像是一個方向盤一樣，阻斷抗體只要把方向盤轉(zhuǎn)過來，不僅是消除抑制，還可以把整個免疫反應(yīng)的方向轉(zhuǎn)型，使之向著清除腫瘤的方向發(fā)展。這一點(diǎn)和靶向治療不同，靶向治療需要一直用藥來阻斷或者干擾靶點(diǎn)，因?yàn)樗荒苋サ舭悬c(diǎn)或者改變整個的方向。
為此，科學(xué)家們正在開發(fā)一套綜合性的評價(jià)指標(biāo)，來確定患者的免疫反應(yīng)方向是否發(fā)生了改變。比如患者用藥前，腫瘤微環(huán)境中有很多抑制性的免疫細(xì)胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫調(diào)節(jié)分子，我們在臨床中發(fā)現(xiàn)有些患者在幾次用藥之后這些抑制性的免疫細(xì)胞和分子都減少了，患者的免疫反應(yīng)很可能已經(jīng)發(fā)生了方向性的改變，這時(shí)候或許可以停藥。這套綜合評價(jià)指標(biāo)一旦研發(fā)成功，就可以用來指導(dǎo)用藥。
藥物療效的無創(chuàng)、動態(tài)監(jiān)測，是目前腫瘤免疫治療研究的重點(diǎn)課題之一；也就說，如何利用簡單的指標(biāo)，在早期檢測腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的改變，比如利用某些血液指標(biāo)，來指導(dǎo)我們判斷免疫治療的療效。但PD-1/PD-L1抗體藥物有一個特點(diǎn)：它對全身免疫反應(yīng)的影響并不大，效果主要體現(xiàn)在對腫瘤周圍微環(huán)境的改變上，所以很難從血液中檢測到這種改變。到目前為止，還沒有利用簡單的血液指標(biāo)，判斷治療效果的成功案例。
蘿卜科普：關(guān)于PD-1抗體有效是否可以停藥，蘿卜已經(jīng)寫過一篇科普文（詳情戳右邊：PD-1抗體”任性“停藥，療效竟能長久維持？），這里陳教授給出了專業(yè)而權(quán)威的理論解讀。
4.PD-1抑制劑聯(lián)合治療，搭檔選誰好？
菠菜：聯(lián)合治療是目前一個熱門的話題，手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療，如何有機(jī)組合，您怎么看未來的前景？
陳列平教授：我個人謹(jǐn)慎看待這些聯(lián)合治療的手段，因?yàn)槟壳暗穆?lián)合治療更多的是一些隨機(jī)的甚至是有些盲目的聯(lián)合。比如，某藥企恰好有個其他什么藥，他們希望和熱門的PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合，期待能有好的效果。這些聯(lián)合治療現(xiàn)在大多是由藥物公司在導(dǎo)向，很多都缺乏科學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，任何新生事物，一開始都是不完美的；就像西部大開發(fā)，剛開始的時(shí)候大家比較盲目，一窩蜂的去做，搶到一塊算一塊，到后來，熱情冷卻下來，漸漸地就會理性地去分析問題，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，然后效果就會好很多。目前這種階段，可能會持續(xù)3-5年，等這一批盲目的嘗試，該失敗的都失敗了以后，大家就會更理性地看待聯(lián)合治療，然后設(shè)計(jì)出更合理的臨床試驗(yàn)?？茖W(xué)的進(jìn)展需要很長時(shí)間的艱苦探索和點(diǎn)滴積累，不是天上掉餡餅，撿到就可以吃的；中間還有很多的挫折，最終才會有一個理想的結(jié)果?？茖W(xué)進(jìn)步的每一步，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，都需要很長的時(shí)間，希望患者能夠理解。
蘿卜科普：陳教授從90年代就開始研究PD-1/PD-L1通路，2006年P(guān)D-1/PD-L1抗體第一次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，到2014年藥物上市，中間花了將近20年。其中的山重水復(fù)和艱苦卓絕，大概只有當(dāng)事人才清楚。臺上一分鐘，臺下十年功，向這些為人類健康不懈奮斗的英雄科學(xué)家致敬。咚咚腫瘤科一直著力于為國內(nèi)患者打造一個最高效的服務(wù)平臺，持續(xù)關(guān)注著PD-1抑制劑在國內(nèi)的有效數(shù)據(jù)（詳情戳右側(cè)：國內(nèi)首發(fā) | 國內(nèi)腫瘤患者PD-1抗體使用情況調(diào)查），未來我們也會持續(xù)關(guān)注。大浪淘沙，但愿未來我們會迎來更好的藥物組合。
5.有腦轉(zhuǎn)移的病人，能否使用PD-1抑制劑？
菠菜：PD-1抗體早期的臨床試驗(yàn)是排除腦轉(zhuǎn)患者的，但是很多患者到了晚期都會面臨腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，那么PD-1抗體對于腦轉(zhuǎn)移或者腦部原發(fā)腫瘤的患者有效嗎？
陳列平教授：我們在做第一個PD-1抗體臨床試驗(yàn)的時(shí)候，確實(shí)是排除了所有腦轉(zhuǎn)移的患者。因?yàn)楫?dāng)時(shí)大家認(rèn)為：腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)展太快；而且，由于血腦屏障，當(dāng)時(shí)我們認(rèn)為抗體是很難通過的，效果不一定很好?，F(xiàn)在看來當(dāng)時(shí)我們是有些保守了。雖然健康人的血腦屏障是關(guān)閉的，抗體藥物很難進(jìn)入。但是，在疾病狀態(tài)下抗體藥物是有可能透過血腦屏障的；原因可能是炎癥或其他細(xì)胞因子的作用下，血腦屏障被部分打開了，因此PD-1/PD-L1抗體是可以或至少是部分進(jìn)入腦組織的?，F(xiàn)在，專門針對腦腫瘤患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動，結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1抗體針對外周腫瘤腦轉(zhuǎn)移和腦部原發(fā)腫瘤比如膠質(zhì)瘤，確實(shí)是有效的；具體的結(jié)果，很快會發(fā)表出來。
另外，很多腦轉(zhuǎn)移的患者會進(jìn)行腦部放療，放療和PD-1抗體的聯(lián)合對于控制腦部腫瘤可能是不錯的方法，尤其是針對腦部沒有廣泛擴(kuò)散的患者。放療會損傷一部分腫瘤細(xì)胞，造成炎癥的產(chǎn)生，還可以幫助開放血腦屏障，已經(jīng)有一部分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持這種理論。所以，腦部腫瘤如果能做局部放療，對PD-1/PD-L1抗體是有幫助的；這也是美國前總統(tǒng)卡特的療法：先腦部局部放療，然后結(jié)合PD-1抗體控制腦部腫瘤進(jìn)展。這是未來很有前景的治療方案。
蘿卜科普：PD-1抗體和放療聯(lián)合，應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移的患者，不僅陳教授很看好，事實(shí)上，也有喜人的數(shù)據(jù)作支持。上個月，一項(xiàng)納入了26名惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者臨床研究顯示，同時(shí)使用放療和PD-1抗體，腦部腫瘤1年的控制率在85%，且聯(lián)合治療的安全性很好，只有1例患者出現(xiàn)了2級的頭痛。對于那未接受手術(shù)治療，平均生存時(shí)間為1年；而對于那些接受過手術(shù)治療，隨后又接受了放療和PD-1抗體聯(lián)合治療的患者，平均生存時(shí)間尚未達(dá)到（大于1年）。（參考文獻(xiàn)：Ahmed KA, Stallworth DG,Kim Y, et al. Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated withstereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol. 2016;27(3):434-41)
6.癌癥早期或術(shù)后病人，能否使用PD-1抑制劑？
菠菜：目前PD-1/PD-L1抗體僅被FDA批準(zhǔn)用于各種“標(biāo)準(zhǔn)療法”失敗的晚期患者，也就是用于二線三線或最后的治療手段。它們有沒有潛力被用于一線治療晚期患者，甚至用于治療早期腫瘤?
陳列平教授：目前PD-1抗體用于常規(guī)治療手段失敗的晚期患者，這是新的療法都會經(jīng)歷的階段，畢竟臨床試驗(yàn)的開展需要符合倫理學(xué)的基本要求。但是PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)開始用于一線治療晚期肺癌，而且證明療效要比二線用藥好很多。原理其實(shí)很簡單：許多化療藥都會損傷免疫細(xì)胞。現(xiàn)在的趨勢很清楚，PD-1/PD-L1抗體會很快在部分病人里代替化療，特別是PD-L1陽性的病人。治療早期腫瘤肯定會是將來的方向。我們的研究發(fā)現(xiàn)，早期患者（一期或二期）沒有經(jīng)過一系列對免疫系統(tǒng)有損傷的常規(guī)治療，免疫系統(tǒng)更健康。因此可以預(yù)測，他們使用PD-1/PD-L1抗體的效果可能會更好。
蘿卜科普：陳教授提到的講PD-1抗體應(yīng)用于更早期的患者或許效果更好，事實(shí)上也是有類似的臨床數(shù)據(jù)的。去年有一項(xiàng)相關(guān)的臨床研究。33例惡性黑色素瘤患者在手術(shù)后，接受了PD-1抗體和靶向HMB-45、NY-ESO-1和MART-1的腫瘤疫苗聯(lián)合治療，平均隨訪了32.1個月，23個患者仍然未復(fù)發(fā)，平均無復(fù)發(fā)生存時(shí)間大約是47.1個月，而平均總生存期尚未達(dá)到。我們熱切地期待類似的臨床研究多多開展，探索出更好的治療方案（參考文獻(xiàn)：Gibney GT, Kudchadkar RR, DeConti RC, et al.Safety, correlative markers, and clinical results of adjuvant nivolumab incombination with vaccine in resected high-risk metastatic melanoma.Clin CancerRes. 2015;21(4):712-20)。
7.除PD-1/PD-L1抑制劑外，如何評價(jià)其他免疫治療的新進(jìn)展？
菠菜：腫瘤免疫治療，除了PD-1/PD-L1抗體，還有其他方式，比如：CAR-T細(xì)胞治療、溶瘤病毒以及治療性腫瘤疫苗。您怎么看待這些新療法的前景？如果這些技術(shù)研發(fā)順利，腫瘤能成為慢性病嗎？
陳列平教授：從現(xiàn)在來看，其他的腫瘤免疫治療手段并不具備像PD-1/PD-L1抗體一樣的廣譜性。比如CAR-T在實(shí)體瘤里，還沒有任何的證據(jù)證明可以治好實(shí)體瘤，在血液瘤中也僅限于非常小的人群，事實(shí)上到目前為止，僅限于CD19這個靶點(diǎn)有顯著療效，換一個靶點(diǎn)的效果，都沒有那么好。這個療法到底是有普遍意義，還是僅限于個別疾病，還有待研究。我認(rèn)為現(xiàn)在這個療法炒作得有點(diǎn)過熱了。在細(xì)胞治療領(lǐng)域里，TCR-T已經(jīng)有治療多種實(shí)體瘤的記錄，應(yīng)該有比CAR-T有更好的廣譜性。問題是制備過程復(fù)雜，費(fèi)用昂貴。溶瘤病毒也有一定的限制性，它必須原位注射，所以對于轉(zhuǎn)移腫瘤很難有效果，估計(jì)應(yīng)用不會那么廣泛。腫瘤疫苗不算是新東西了。經(jīng)過上千種不同的臨床試驗(yàn)，到目前為止可以說沒有任何成功的例子，只有一個針對前列腺癌的Provenge被FDA批準(zhǔn)，但是效果差，已經(jīng)基本被淘汰了。腫瘤疫苗，我認(rèn)為還有很多基礎(chǔ)的問題需要研究，比如疫苗可以刺激淋巴細(xì)胞反應(yīng)，在血液中可以檢測到，那么在腫瘤中是否也可以檢測到？疫苗刺激之后，淋巴細(xì)胞是不是狀態(tài)有所改變，能不能有效地殺傷腫瘤細(xì)胞？這些問題得不到解決，腫瘤疫苗不會有成功的可能。CTLA-4的抗體 Ipilimumab主要是去除機(jī)體的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg，這非常危險(xiǎn)。Treg控制機(jī)體的自身免疫反應(yīng)；把它除去之后，會發(fā)生嚴(yán)重的副作用，這種治療手段目前僅限于治療黑色素瘤。而且因?yàn)閲?yán)重的毒性，已經(jīng)在肺癌，前列腺癌和卵巢癌臨床試驗(yàn)中失敗。目前來看，PD-1/PD-L1代表了一個全新的治療手段，和其他的治療手段的原理不同。
把腫瘤變成慢性病不是我們這些研究人員的目標(biāo)，這是藥廠的目標(biāo)。我們的終極目標(biāo)就是要徹底治愈腫瘤?？赡芪覀儽容^理想化，但這確實(shí)是我們一直在追求的目標(biāo)。PD-1/PD-L1抗體治療，讓我們向這個目標(biāo)進(jìn)了一大步。藥廠一直在宣傳把腫瘤做成慢性病，這樣大家就可以一直吃他們的藥，吃一輩子。我很反感這種提法。目前，我們可以利用PD-1/PD-L1抗體完全治愈大約10%的已經(jīng)被判了死刑的晚期實(shí)體癌癥患者，這些患者經(jīng)過治療，已經(jīng)超過五年完全沒有腫瘤。另外還有同樣病人中的至少20%，可以顯著的延長生命，這是個鼓舞人心的巨大勝利。
8.如何科學(xué)、理性地對待新藥、新技術(shù)？
菠菜：中國的很多癌癥患者急切地期待新的重大技術(shù)突破，不少人非常有冒險(xiǎn)精神和積極治療的主動性，敢于嘗試各種最新的治療手段，有的甚至是證據(jù)不充分、風(fēng)險(xiǎn)很高的治療方式，針對這種現(xiàn)象，您有什么特別的建議？
陳列平教授：我去過很多國家，不僅僅是中國的病人，每個國家的腫瘤患者都想嘗試新的治療；尤其是晚期患者。因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)治療失敗之后，患者沒有其他選擇。但是，國內(nèi)的患者有兩個突出的特點(diǎn)：第一，患者對醫(yī)生信任程度低，特別是晚期腫瘤患者，這可能和國內(nèi)的大環(huán)境有關(guān)。咱們國家很多新藥引進(jìn)或發(fā)展的太慢，比如PD-1抗體，中國周邊的國家都批準(zhǔn)了，我們還沒有。第二個特點(diǎn)，國內(nèi)的患者，在”勇敢“的嘗試很多已經(jīng)被證實(shí)無效甚至有害的治療方式。我更擔(dān)心，這些有害的治療手段，可能會對本來有效的治療方式產(chǎn)生負(fù)面影響。劣幣驅(qū)逐良幣，掛羊頭賣狗肉，把好東西給抹黑了。
至于解決方案，國內(nèi)的大環(huán)境很難快速改變，政策上的問題光是說說也沒有用。我也花了一部分時(shí)間來推動新藥在國內(nèi)更早的上市，但國內(nèi)在PD-1/PD-L1這個領(lǐng)域，落后了至少十年。我能給患者的建議就是：第一，不要去嘗試一些無效甚至有害的治療手段，特別是謹(jǐn)慎選擇PD-1抗體和其它治療手段的聯(lián)合治療，因?yàn)橛行┲委煴旧碛忻庖咭种乒δ芑蛘叨拘裕热缰兴廃S芪不僅有肝毒性，而且有可能會影響PD-1抗體的效果。第二，希望患者有問題應(yīng)該聯(lián)系有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生參與指導(dǎo)。尤其是對藥物副作用的處理，請注意這些細(xì)節(jié)。
蘿卜科普：非常感謝陳教授百忙之中，接受我們的專訪，給我們帶來了如此豐盛的學(xué)術(shù)大餐。的確，由于大環(huán)境的因素，目前國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界魚目混珠、泥沙俱下的事情實(shí)在太多。甚至“絕食辟谷，餓死癌細(xì)胞”、“咖啡灌腸”、“放血療法”等荒唐的治療方式，依然還有市場；而這幾年，各種打著“腫瘤免疫治療”、“腫瘤生物治療”、“腫瘤基因治療”的幌子，天價(jià)兜售一些歐美已于上個世紀(jì)就淘汰的所謂“新技術(shù)”，屢禁不止、甚囂塵上——這其中，有的治療，可能只是“謀財(cái)不害命”；有的治療，則不僅貽誤治療時(shí)機(jī)，還可能本身成為“奪命殺手”。真誠地期待廣大的患者朋友，能從陳教授語重心長的勸誡中，學(xué)到寶貴的建議，崇尚科學(xué)！
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