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本份指南為韓國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì)（KASL）今年6月發(fā)布了新版NAFLD管理指南，對(duì)2013年版指南進(jìn)行了更新，主要涉及NAFLD的診斷和治療，包括對(duì)兒童和青少年的建議，為臨床工作者提供了相關(guān)指導(dǎo)。本指南采用了GRADE分級(jí)，將證據(jù)質(zhì)量分級(jí)為A（高）、B（中）、C（低）和D（極低）；推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦1”或“弱推薦2”。

上篇文章我們講到非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的診斷（脂肪肝越來越多，我們能做什么？全網(wǎng)最新NAFLD指南解讀），本篇文章將講述NAFLD的治療，以及對(duì)兒童和青少年的建議。

NAFLD的治療

哪些人群應(yīng)接受治療？治療的目的是什么？

KASL指南推薦：

1、NAFLD患者需要改變生活方式，并治療合并癥。（證據(jù)等級(jí)：A1）

2、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝纖維化患者需要管理及治療以得到組織學(xué)改善。（證據(jù)等級(jí)：A1）

▎解析：

NAFLD患者需要管理及治療，旨在降低心血管疾病和肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，主要包括改善肝內(nèi)炎癥和纖維化以及治療并存代謝性疾病。

生活方式的改變包括減肥、飲食控制、鍛煉和治療糖尿病、肥胖癥、高血壓和血脂異常等并存疾病，是治療NAFLD的基石，適用于所有NAFLD患者。

肝纖維化或脂肪性肝炎患者可以接受藥物治療以改善其長(zhǎng)期預(yù)后。

調(diào)整生活方式包括哪些措施？

KASL指南推薦：

1、超重或肥胖的NAFLD患者，體重下降超過5%-7%可使肝內(nèi)脂肪含量下降，需要體重下降超過7%-10%才能改善肝臟的炎癥和纖維化。（證據(jù)等級(jí)：A1）

2、為減少肝內(nèi)脂肪含量，需每日減少500千卡以上總能量攝入。（證據(jù)等級(jí)：A1）

3、為減少肝內(nèi)脂肪含量，需進(jìn)行至少中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，＞30分鐘，每周3次以上。（證據(jù)等級(jí)：B1）

▎解析：

1、減肥

減肥可顯著降低超重/肥胖NAFLD患者肝臟脂肪含量。有研究顯示逐步減重（最大1kg/周）可改善NASH和NAFLD活動(dòng)性評(píng)分，但快速減重（超過1.6kg/周）會(huì)加劇一些病態(tài)肥胖患者的門脈炎癥和纖維化，比如通過減重手術(shù)快速減重可能導(dǎo)致急性肝功能衰竭。

2、飲食療法

總能量攝入的減少將會(huì)導(dǎo)致體重減輕、肝內(nèi)脂肪含量降低、肝酶降低和胰島素抵抗減少。但是飲食改變應(yīng)根據(jù)年齡、性別、體重和體力活動(dòng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

3、鍛煉

長(zhǎng)時(shí)間靜坐和體力活動(dòng)減少與NAFLD的患病率呈正相關(guān)。有氧運(yùn)動(dòng)推薦中高等強(qiáng)度（大于最大心率的50%-70%），時(shí)間為30-60min，每周3次以上（至少6周）?？棺柽\(yùn)動(dòng)推薦最大強(qiáng)度的50%-70%，時(shí)間為30-60min，每周3次以上。

表3中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)舉例

治療NAFLD的藥物有哪些類型、適應(yīng)證、療效和副作用如何？

KASL指南推薦：

1、無論是否合并糖尿病，吡格列酮均能改善經(jīng)肝活檢證實(shí)的NASH，但應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療的安全性問題。（證據(jù)等級(jí)：B1）

2、二甲雙胍可作為糖尿病合并NAFLD患者的一線治療藥物。（證據(jù)等級(jí)：B1）

3、大劑量維生素E（800IU/d）可改善經(jīng)肝活檢證實(shí)的非糖尿病患者的NASH，但長(zhǎng)期服用應(yīng)考慮安全性。（證據(jù)等級(jí)：B1）

4、NAFLD患者的心血管疾?。–VD）發(fā)病率和死亡率較高，因此有必要積極控制CVD的危險(xiǎn)因素。（證據(jù)等級(jí)：A1）

5、對(duì)于NAFLD患者的血脂異常，可使用他汀類藥物預(yù)防CVD。（證據(jù)等級(jí)：B1）

6、不推薦Omega-3脂肪酸治療NASH，但可用于治療伴NAFLD的高甘油三酯血癥患者。（證據(jù)等級(jí)：B1）

▎解析：

1、吡格列酮

吡格列酮可以降低肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島素抵抗，還可以通過減輕肝臟線粒體氧化功能障礙來減少肝臟中的脂肪含量和肝細(xì)胞損傷。在四項(xiàng)RCT研究中，與安慰劑相比，30或45 mg/d吡格列酮治療患者脂肪性肝炎得到組織學(xué)改善，但肝纖維化并未得到改善。

吡格列酮的常見副作用是體重增加。其他潛在副作用包括下肢水腫、肌肉痙攣，以及增加骨折、膀胱癌和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

2、二甲雙胍

二甲雙胍可減少肝臟和肌肉中的胰島素抵抗，抑制肝臟脂肪堆積和葡萄糖分泌，減少TNF-α的表達(dá)，但對(duì)肝臟組織學(xué)影響很小。由于二甲雙胍有減重作用，聯(lián)用吡格列酮可減少體重增加。其對(duì)于肝臟組織學(xué)改善及預(yù)后的效果有待更多研究驗(yàn)證。

3、GLP-1激動(dòng)劑

利拉魯肽是一種合成的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，一項(xiàng)小型二期臨床試驗(yàn)表明，皮下注射利拉魯肽（1.8mg/d，48w）的患者比接受安慰劑的患者減重和NASH好轉(zhuǎn)更明顯。但易有腹瀉、便秘和食欲不振等胃腸道反應(yīng)。

4、維生素E

維生素E可降低氧化應(yīng)激，改善肝臟炎癥。在PIVENS研究中，與安慰劑相比，服用96周大劑量維生素E（800 IU/天）可顯著改善肝臟組織學(xué)（43%vs.19%，P=0.001），但并未改善肝纖維化。因此，在無糖尿病的患者中，維生素E可用于治療活檢證實(shí)的NASH。有報(bào)道稱長(zhǎng)期服用維生素E可能增加前列腺癌或出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

5、降脂藥物

心血管疾病是NAFLD患者最常見的死亡原因，因此需防治血脂異常。他汀類藥物可用于治療NAFLD患者的血脂異常。韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明，他汀類藥物治療不僅降低了NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還延緩了由NALFD引起的纖維化。

常見不良反應(yīng)是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常在服藥1年內(nèi)出現(xiàn)，多可自行恢復(fù)，與藥物劑量相關(guān)。相關(guān)研究顯示他汀類藥物使用者和對(duì)照組的肝酶水平未見持續(xù)顯著的升高差異，肝膽疾病發(fā)病率也未見顯著差異，故他汀類藥物可以用于慢性肝病，包括NAFLD和NASH，但失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭患者應(yīng)避免使用。若效果不佳，可加用依折麥布。鑒于數(shù)據(jù)有限，不推薦Omega-3脂肪酸治療NASH，但可考慮用于治療伴NAFLD的高甘油三酯血癥患者。

目前尚無公認(rèn)的保肝藥物可推薦用于NASH的常規(guī)治療。

減肥手術(shù)的適應(yīng)證和術(shù)后管理？

KASL指南推薦：

1、對(duì)藥物治療和生活方式調(diào)整無效的肥胖NASH患者，可以考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：B1）

2、肝硬化患者減肥手術(shù)的有效性和安全性尚未確定。（證據(jù)等級(jí)：B1）

▎解析：

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟建議，重度肥胖（BMI≥40 kg/m²）的T2DM患者，以及中度肥胖（35 kg/m²≤BMI≤39.9 kg/m²）但保守治療不能有效控制血糖的T2DM患者都應(yīng)考慮減肥手術(shù)。輕度肥胖（BMI 30.0~34.9 kg/m²）患者如果保守治療不能有效控制代謝和心血管危險(xiǎn)因素也可以考慮減肥手術(shù)。亞裔群體的BMI閾值應(yīng)下調(diào)2.5 kg/m²。

薈萃分析證實(shí)，減肥手術(shù)有效地減少了NASH患者肝臟中的脂肪量、炎癥和纖維化。但快速減肥有導(dǎo)致肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肝硬化患者減肥手術(shù)的安全性仍有爭(zhēng)議。

肝移植的適應(yīng)證和術(shù)后管理？

KASL指南推薦：

1、根據(jù)肝移植臨床實(shí)踐指南，NASH出現(xiàn)終末期肝病或肝癌的患者可考慮肝移植。（證據(jù)等級(jí)：A1）

▎解析：

注意心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，NAFLD患者的移植后預(yù)后（包括3年和5年存活率）與非NAFLD患者相當(dāng)?？傮w存活率與BMI和是否合并糖尿病相關(guān)。

移植后管理與其他NASH患者相似，肝脂肪變性或代謝綜合征在肝移植后常見，保持健康的體重和飲食很重要。

兒童和青少年中的NAFLD

兒童和青少年NAFLD患病率也在逐年增加，肥胖及超重兒童中患病率為50%～80%。兒童和青少年NASH可進(jìn)展為終末期肝病，在青壯年出現(xiàn)肝硬化。肥胖、青春期和男性是其危險(xiǎn)因素。如有家族史，兒童和青少年患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)更高。

在兒童和青少年中，脂肪變性有時(shí)是遺傳性疾病的一種表型。應(yīng)注意鑒別肝豆?fàn)詈俗冃?、Bardet-Biedl綜合征、多囊卵巢綜合征、PraderWilli綜合征、Turner綜合征、Cohen綜合征、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積病、遺傳性酪氨酸血癥1型、同型胱氨酸尿癥、Refsum病、瓜氨酸血癥和溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥。

哪些兒童和青少年應(yīng)進(jìn)行篩查？如何篩查？

KASL指南推薦：

可在超重和肥胖的兒童和青少年中進(jìn)行NAFLD篩查。（證據(jù)等級(jí)：B1）

兒童和青少年NAFLD首選篩查試驗(yàn)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），也可以進(jìn)行腹部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：B1）

▎解析：

我國(guó)兒童NAFLD診斷與治療專家共識(shí)推薦的篩查人群為：

①10歲及以上所有肥胖兒童（BMI≥第95百分位），超重兒童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危險(xiǎn)因素者（向心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征、垂體功能低下、甲狀腺功能減低、有NAFLD或NASH家族史）需常規(guī)篩查NAFLD。

②＜10歲伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂體功能低下者推薦篩查NAFLD。

③NAFLD患者的一級(jí)親屬伴肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代謝障礙等推薦篩查NAFLD。

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2017年指南基于成本效益的有限研究數(shù)據(jù)，不推薦在肥胖或超重兒童及青少年中使用ALT篩查NAFLD。但2019年兒童和青少年肥胖指南建議在超重和肥胖兒童及青少年中篩查NAFLD和其他伴隨疾病。

如何診斷？

KASL指南推薦：

1、除了肝臟活檢，可行腹部超聲、肝纖維化掃描和MRI-PDFF等非侵入性檢查。（證據(jù)等級(jí)：B1）

▎解析：

診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，因有創(chuàng)而少用，各類無創(chuàng)性方法有待驗(yàn)證。兒童和青少年NAFLD的病理結(jié)果可能與成人不同。脂肪變性更廣泛，肝細(xì)胞氣球樣變和肝小葉炎癥較輕，常出現(xiàn)匯管區(qū)炎癥和纖維化。

我國(guó)推薦肝活檢的指征參照歐洲兒科胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)（ESPGHAN）推薦標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未明確診斷者；②年齡在10周歲以上，ALT升高或B超證實(shí)脂肪肝經(jīng)3～6個(gè)月減肥及生活方式干預(yù)后仍無明顯改善者；③對(duì)于有NASH家族史、肝脾腫大、酶學(xué)及血清纖維化指標(biāo)顯著升高或有合并癥患者可將年齡標(biāo)準(zhǔn)放寬。

如何治療？

KASL指南推薦：

1、在超重或肥胖的兒童和青少年NAFLD中，首先需要改善飲食習(xí)慣、增加體力活動(dòng)和限制電子設(shè)備屏幕暴露時(shí)間。（證據(jù)等級(jí)：A1）

▎解析：

建議超重或肥胖兒童和青少年NAFLD首先糾正生活習(xí)慣。目前不推薦對(duì)兒童和青少年NAFLD進(jìn)行藥物治療。手術(shù)治療研究有限，一般只有在骨骼發(fā)育接近完成時(shí)（女孩13-14歲，男孩15-16歲）才考慮手術(shù)，Tanner分期≥4期。

我國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為對(duì)重度肥胖（BMI≥35 kg/m²）的NAFLD且合并T2DM、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停及高血壓等患兒可考慮減肥手術(shù)治療。

參考文獻(xiàn)：

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：陳晨

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