8月28日，中國大陸首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗注射液（nivolumab）終于與廣大患者見面了。
話說起來，腫瘤免疫治療的概念興起好像也就是這幾年的事兒，諸多企業(yè)在爭(zhēng)搶的免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1）抑制劑、熱議的CAR-T療法，這才讓大眾把視線聚焦到這種潛力無限的“新興”療法上。
其實(shí)不然，在癌癥的治療史上，免疫治療已經(jīng)有百年以上的沉淀，實(shí)際上它才是第一個(gè)非手術(shù)的癌癥療法。
膽大的年輕人
1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17歲少女，在夏季旅行中不小心弄傷了手臂。沒過幾周，她受傷的手開始腫脹而且疼痛難忍，于是她來到醫(yī)院求診[1]。
為她看診的醫(yī)生名為William Coley。這位Coley醫(yī)生年輕得很，1888年才從耶魯大學(xué)本科畢業(yè)，之后就在哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，同時(shí)在醫(yī)院做實(shí)習(xí)外科醫(yī)生，1890年他才剛剛開始在紐約癌癥醫(yī)院獨(dú)立執(zhí)業(yè)。也就是說，Elizabeth可以算是Coley真正意義上的第一批患者。
哦對(duì)了，紐約癌癥醫(yī)院，幾經(jīng)變遷，就是后來的紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心（MSKCC）[2]。為了說起來方便，咱們下文就統(tǒng)稱MSKCC吧。
17歲的Elizabeth，左邊是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.，這個(gè)帥哥后來又給MSKCC捐地又是出資，對(duì)癌癥研究進(jìn)展的貢獻(xiàn)不比科學(xué)家小
像Elizabeth這種腫脹疼痛的癥狀，看起來很像是外傷感染了，于是Coley給她做了個(gè)組織檢查。檢查結(jié)果令人傷心，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了軟組織肉瘤，而且腫瘤已經(jīng)侵襲到骨骼了。
在那個(gè)放療化療什么療都沒出現(xiàn)的年代，這就是絕癥，除了手術(shù)截肢毫無辦法。Coley截掉了Elizabeth的右前臂試圖阻止癌癥擴(kuò)散，然而無力回天，一個(gè)月之內(nèi)，腫瘤就擴(kuò)散到肺部、肝臟和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睜睜看著這個(gè)花季少女在痛苦中死去[3]。
William Coley（1962-1936）
對(duì)于一個(gè)初出茅廬的醫(yī)生來說，親眼看著病人悲慘死去不可謂打擊不大。這也讓Coley堅(jiān)定了尋找新肉瘤療法的決心。既然對(duì)癌癥的研究還很初級(jí)，那么就從故紙堆里翻資料！他找出了過去15年份的醫(yī)院病例檔案，想看看其他醫(yī)生是怎么處理肉瘤的。
別說，還真給他發(fā)現(xiàn)了一些有意思的東西。
有一個(gè)名叫Fred Stein的德國肉瘤患者，他的腫瘤長在脖子上，很難通過手術(shù)處理，本來醫(yī)生們都已經(jīng)放棄了，讓他該吃吃該喝喝準(zhǔn)備后事了?？墒窃谒既坏昧说ざ荆簿褪乾F(xiàn)在我們所說的化膿鏈球菌感染之后，腫瘤居然逐漸消失了[4]！
丹毒
這事兒已經(jīng)過去七年了，也不知道這位患者后來怎么樣了。Coley立刻從醫(yī)生化身大偵探，他來到當(dāng)時(shí)德國人普遍居住的紐約市曼哈頓下東區(qū)，挨家挨戶敲門尋找這個(gè)脖子上應(yīng)該有疤的Stein，最后還居然還真的找到了——活的，健康的，沒癌癥的。
除了Stein，Coley還找到了47例類似的病例，而且查找以前的文獻(xiàn)資料，他還發(fā)現(xiàn)，在1853年和1866年，都曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)類似的感染令患者腫瘤消退的病例[5,6]。
這么多的相似病例，讓Coley有了一個(gè)相當(dāng)大膽的想法：如果感染能令腫瘤消退，我們是不是可以故意制造感染來治療癌癥呢？
鏈球菌
這個(gè)膽大的年輕人真的是敢想敢干?？紤]到丹毒是很容易致命的，Coley下面的行為簡(jiǎn)直就像是“草菅人命”了，他竟然直接給患者注射活的化膿鏈球菌！
不得不說Coley這個(gè)時(shí)候運(yùn)氣還是蠻不錯(cuò)的。首個(gè)試驗(yàn)對(duì)象是個(gè)病得無可救藥的意大利人Zola，他的肉瘤長在喉嚨里，別說吃飯了，呼吸都困難。在不同劑量反復(fù)注射中，Zola終于患上了致命的感染，但是同時(shí)，他的腫瘤在24小時(shí)之內(nèi)就開始縮小。
Zola完全康復(fù)了。
Zola
在這之后的兩年里，Coley又用類似的方法治好了十多名患者。為了更安全，還改進(jìn)了配方，使用了滅活的鏈球菌和沙門氏菌誘導(dǎo)感染，也就是“Coley毒素”。
但是，Coley毒素是怎么治好患者的呢？Coley自己也不太明白。十九世紀(jì)九十年代，科學(xué)家尚且剛剛開始接觸免疫這個(gè)概念，從原理上就誰都說不清楚；Coley在治療的時(shí)候，為了引發(fā)一定的感染又不至于殺死患者，注射細(xì)菌的劑量和次數(shù)都是隨用隨調(diào)的，效果也不確定，看起來就不像是很科學(xué)的治療方法；更何況，Coley還真的治死了兩個(gè)人呢。
所以1893年，Coley公布研究成果的時(shí)候，學(xué)界都是抱著看“祖?zhèn)骼掀健钡淖藨B(tài)去懷疑他的，美國癌癥協(xié)會(huì)毫不客氣地質(zhì)疑道，“我們還需要更多的研究來確定這種療法對(duì)癌癥患者的可能益處，如果有的話。”[7]
還沒等Coley證明自己，1901年，放射治療出現(xiàn)了。放療可是能夠切切實(shí)實(shí)令癌癥患者好轉(zhuǎn)的，所以科學(xué)家們一窩蜂地跑去搞放療了。
1915年用于治療面部上皮瘤的放療設(shè)備
當(dāng)時(shí)批判Coley毒素最厲害的一個(gè)人叫James Ewing[8]，就是尤文氏肉瘤的發(fā)現(xiàn)者，他也是放療的堅(jiān)實(shí)擁躉。1910年，他來到MSKCC，在他手中，MSKCC成為頭部醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)，放療也得已發(fā)揚(yáng)光大。
不過想必在Ewing手下工作的Coley，晚年并不好過吧。Ewing執(zhí)掌大權(quán)期間，整個(gè)MSKCC都不允許使用Coley毒素，他主持建立的癌癥登記系統(tǒng)甚至拒絕登記Coley的病人，因?yàn)榘凑账麄兊乃悸?，能夠被Coley毒素治愈的患者，絕對(duì)是誤診了。直到1936年Coley去世，Coley毒素也沒有獲得學(xué)界的認(rèn)可。
James Ewing（1866-1943）
他是尤文氏肉瘤的發(fā)現(xiàn)者，也可以說是那個(gè)時(shí)代最偉大的癌癥醫(yī)生之一。只可惜學(xué)術(shù)上觀點(diǎn)的不同讓他忽視了Coley的發(fā)現(xiàn)。
三個(gè)Coley
一個(gè)Coley倒下去，兩個(gè)Coley站起來。Coley身后還有一雙兒女，他們以不同的方式繼承了父親的遺志。
Coley的兒子Bradley也在MSKCC工作，他繼續(xù)了Coley毒素治療的臨床研究。二十世紀(jì)四五十年代，Bradley用老爹留下的方案治愈了不少患者，有的患者直到今天還活著。
Donald Foley在13歲時(shí)被診斷為肉瘤，是Coley毒素讓他免于失去一條手臂，并順利地長大，成為了一名職業(yè)消防員。他今年78歲。
然而Bradley的故事簡(jiǎn)直像是Coley的翻版。二戰(zhàn)期間，美國開展了化學(xué)武器計(jì)劃，計(jì)劃中一個(gè)科學(xué)家叫做Cornelius Rhoads[9]，是他發(fā)現(xiàn)芥子氣具有治療癌癥的潛力，他也主持了后來第一種化療藥物氮芥的研究[10]。化療和放療一樣，療效強(qiáng)大而且可預(yù)測(cè)、可以標(biāo)準(zhǔn)化，所以那時(shí)科學(xué)家們又都跑去搞化療了。
Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大權(quán)。你說巧不巧，Bradley和老爹命運(yùn)真是一樣一樣的，默默工作沒人重視，等到他退休，Coley毒素再也沒人搞了，徹底被鎖進(jìn)了檔案柜。
Bradley Coley
Coley的女兒Helen倒并不是個(gè)醫(yī)生，甚至也不懂生命科學(xué)。她在整理父親的遺留手稿時(shí)發(fā)現(xiàn)，Coley這一輩子用Coley毒素治愈的患者怕不是有近千名！這么多的成功案例，如果全用誤診來解釋也太牽強(qiáng)了，這里面一定還有更多值得探究的科學(xué)原理！
這個(gè)姑娘是真的剛，她拿著整理好的父親的科研資料，直接找到當(dāng)時(shí)各位大牛的辦公室去，不厭其煩地推廣Coley毒素。先不說她一個(gè)門外漢又是女性、在當(dāng)時(shí)要受到多少歧視，就看那個(gè)年代，二十世紀(jì)三、四十年代，學(xué)界被放療統(tǒng)治，說話最算數(shù)的James Ewing是Coley最大的學(xué)術(shù)敵人；沒過幾年，化療時(shí)代到來，當(dāng)時(shí)的掌門人Cornelius Rhoads也對(duì)Coley毒素毫無興趣，把Helen拒之門外。
抱著Helen讀書的Coley
要不說這個(gè)姑娘剛呢，1953年，她拿著兩千美元贊助款，在朋友的幫助下成立了非營利組織癌癥研究所（CRI），專注細(xì)菌毒素和癌癥免疫學(xué)研究，希冀有一天能夠證實(shí)父親的理論是正確的。
最奇跡的是，CRI確實(shí)做到了，而且近代免疫學(xué)歷史上，幾乎每一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)都和這個(gè)默默無名的機(jī)構(gòu)有關(guān)[11]。
現(xiàn)在打開CRI的官方網(wǎng)站，我們看到的就是下面的界面，顯眼的位置上寫著，“All cancers can be potentially be treated with immunotherapy（所有癌癥都可能用免疫療法治療）?！?nbsp;[12]
另一個(gè)優(yōu)秀的年輕人
在CRI成立最初那段日子里，Helen過得很艱難。
1953年，學(xué)界對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)還是很零散的，科學(xué)家剛剛對(duì)抗原抗體反應(yīng)摸到一點(diǎn)苗頭，但對(duì)免疫細(xì)胞還是一無所知，T細(xì)胞此時(shí)連名字都沒有。Helen拿著時(shí)刻會(huì)用光的贊助，招募研究者，一邊開展臨床試驗(yàn)，一邊進(jìn)行基礎(chǔ)研究。
不過問題還是那個(gè)問題，用Coley毒素治療癌癥患者，依舊是個(gè)沒法量化也說不出道理的方案。
讓事情變得更糟糕的是，1965年，美國癌癥協(xié)會(huì)把Coley毒素列入了“未經(jīng)證實(shí)的癌癥治療方法”，這等同于官方蓋章，說CRI進(jìn)行的工作是在騙人。
事情的轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在二十世紀(jì)六十年代末尾，Helen遇到了Lloyd Old。
Lloyd Old（1933-2011）
Old這個(gè)人可以說是很優(yōu)秀了。他1958年來到MSKCC開始自己的學(xué)術(shù)生涯，1959年就搞出了卡介苗（BCG），論文登在《自然》雜志上[13]?？ń槊缰饕蓽p活的結(jié)核桿菌構(gòu)成，Old發(fā)現(xiàn)，注射了卡介苗的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)腫瘤生長有更強(qiáng)的抵抗力。
看，這個(gè)東西是不是和Coley毒素有點(diǎn)像！
那就難怪Old和Helen一見如故、引為至交了。Helen被Old強(qiáng)大的學(xué)術(shù)能力所折服，Old也對(duì)Helen的執(zhí)著信念印象深刻。在此后的幾十年里，他們兩人就是科研路上的最佳拍檔。
兩個(gè)人晚年還經(jīng)常在一起討論學(xué)術(shù)
Old在學(xué)術(shù)上頗有成就，除了卡介苗，他又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體（MHC）和白血病的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)了我們今天用來區(qū)分T細(xì)胞種類的CD8表面抗原，發(fā)現(xiàn)了EBV病毒與鼻咽癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的免疫分子腫瘤壞死因子（TNF），他是p53蛋白的發(fā)現(xiàn)者之一，在腫瘤抗原研究上更是成就無數(shù)……今天我們把他稱作“現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)之父”，Old當(dāng)之無愧[14]。
有了這樣一位備受尊重的科學(xué)家的支持，Helen的工作順利了很多，癌癥免疫學(xué)的發(fā)展逐漸步入正軌，越來越多的年輕學(xué)者投入了這個(gè)領(lǐng)域，并在接下來的幾十年里拿出了耀眼的成績。
用一句現(xiàn)在流行的話來說，他們改變了潮水的方向。
這也是和前輩學(xué)者的悉心教導(dǎo)有關(guān)的。Old這一輩子手把手帶出了無數(shù)癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的頭部學(xué)者，他的學(xué)生中，有一個(gè)人叫做Jedd Wolchok。
Jedd Wolchok
PD-1 ! PD-1 !
Jedd Wolchok這個(gè)名字，說起來大家可能不是很熟悉，但是提到他的好伙伴James Allison教授，那么了解免疫檢查點(diǎn)抑制劑歷史的朋友們可能就要發(fā)出恍然大悟的“哦~”了。
1996年，Allison在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，他們首次證實(shí)，用抗體阻斷T細(xì)胞表面CTLA-4受體的作用能夠治療小鼠體內(nèi)的腫瘤[15]。Allison把這個(gè)治療思路叫做免疫檢查點(diǎn)阻斷。
Allison和他的妻子，兩人也是學(xué)術(shù)路上一對(duì)神仙眷侶
當(dāng)時(shí)，人們普遍認(rèn)為CTLA-4只是T細(xì)胞表面的一種免疫功能調(diào)節(jié)蛋白——很普通，和其他很多種蛋白一樣——CTLA-4屬于T細(xì)胞自我約束的一種機(jī)制，以免太強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)傷害到健康組織和細(xì)胞。
Allison的論文發(fā)表之后，好多人都覺得挺玄的，愿意和他一起搞商業(yè)化的醫(yī)藥公司也不多，誰能想到這會(huì)是癌癥治療巨變的開始呢。準(zhǔn)確嗅到這絲氣息的是Medarex。這家公司在1999年拿下了CTLA-4抗體的專利，2000年就讓世界見識(shí)到了免疫治療的臨床潛力。
2009年，Medarex被百時(shí)美施貴寶（BMS）收購，腫瘤免疫（I-O）藥物研發(fā)從此進(jìn)入了開掛的快速期。
2011年，CTLA-4抗體終于有了一個(gè)響當(dāng)當(dāng)?shù)拇竺鸜ervoy（ipilimumab），而讓它通過FDA嚴(yán)格審批的臨床試驗(yàn)，正是Jedd Wolchok主持的。包括CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)用在內(nèi)，Wolchok至今還在積極探索讓免疫治療更好的方法。
ipilimumab誕生之后，學(xué)界才真的意識(shí)到免疫檢查點(diǎn)抑制劑的威力，開始尋找CTAL-4之外的其他可用靶點(diǎn)。下面就該是PD-1的故事了。從1992年發(fā)現(xiàn)PD-1蛋白，到PD-1抗體走入臨床，這期間的諸多波瀾我們已經(jīng)專門寫了一篇文章來介紹，這里就不再贅述了。
PD-1的機(jī)制和CTLA-4略有不同，它的相應(yīng)配體位于癌細(xì)胞上
2014年，Opdivo（nivolumab）在日本獲批，成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1抑制劑，彪悍的傳奇就此正式開始。
作為PD-1抑制劑家族的大哥，nivolumab做了個(gè)相當(dāng)好的榜樣。4年之內(nèi)，在全球批準(zhǔn)了17個(gè)適應(yīng)癥，涉及肺癌（NSCLC、SCLC）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在內(nèi)的9個(gè)瘤種，是目前獲批適應(yīng)癥最多的PD-1抑制劑。
2018年6月15日，nivolumab獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，成為第一個(gè)登陸中國大陸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，也是截止目前唯一在中國大陸獲批肺癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。根據(jù)AACR2017年大會(huì)上報(bào)道的checkmate-003臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，nivolumab把晚期非小肺癌患者的五年生存率從不足5%提升到16%。
盡管目前nivolumab只在中國大陸批準(zhǔn)了非小細(xì)胞肺癌一項(xiàng)適應(yīng)癥，但從BMS公布的全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，肝癌、胃癌等中國高發(fā)癌種也非常值得期待，針對(duì)中國患者的多項(xiàng)相關(guān)三期臨床研究也正在進(jìn)行中。
1891年，Coley把第一管Coley毒素注入患者體內(nèi)，這實(shí)際上是人類第一次創(chuàng)造出抗癌疫苗。
2018年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑登陸中國，想必國內(nèi)癌癥免疫治療的大幕，就此拉開。
編輯神叨叨
任何一個(gè)大發(fā)現(xiàn)，背后都是幾代人堅(jiān)持不懈的努力和無數(shù)科研成果的積淀，了解更多醫(yī)療前沿的故事，你需要一本Medical Trend ！
參考資料：
[1]https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Memorial_Sloan_Kettering_Cancer_Center
[3]https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine
[4]Kienle, Gunver (1 March 2012). 'Fever in Cancer Treatment: Coley's Therapy and Epidemiologic Observations'. Global Advances in Health and Medicine. 1 (1): 92–100. doi:10.7453/gahmj.2012.1.1.016.
[5]Hobohm, U (Oct 2001). 'Fever and cancer in perspective'. Cancer Immunology, Immunotherapy. 50 (8): 391–396.
[6]Willard, Huntington; Ginsburg, Geoffrey. Genomic and Personalized Medicine. Elsevier. pp. 573–575.
[7]'Coley Toxins'. American Cancer Society. Retrieved 1 March 2018.
[8]https://en.wikipedia.org/wiki/James_Ewing_(pathologist)
[9]https://en.wikipedia.org/wiki/Cornelius_P._Rhoads
[10]Mukherjee, Siddhartha (2010). The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York. ISBN 978-1439170915.
[11]https://cloud.3dissue.com/75528/75875/90117/ColeytoCure/index.html
[12]https://www.cancerresearch.org/
[13]Old LJ, Clark DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette Guerin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959; 184:291-292.
[14]https://en.wikipedia.org/wiki/Lloyd_J._Old
[15] Leach D R, Krummel M F, Allison J P, et al. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.[J]. Science, 1996, 271(5256): 1734-1736.
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本文作者 | 代絲雨
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