在細(xì)胞中，糖代謝有2種途徑：線粒體氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞在有氧條件下，糖酵解被抑制。
然而，1921年，德國(guó)科學(xué)家 Otto Warburg 觀察到一種奇怪的現(xiàn)象：癌細(xì)胞的糖酵解異?；钴S，即使在氧氣充足的條件下，癌細(xì)胞糖酵解一樣活躍。這種癌細(xì)胞在有氧狀態(tài)下的糖酵解方式也被稱為“Warburg效應(yīng)”，Otto Warburg也因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)細(xì)胞呼吸氧化轉(zhuǎn)移酶而獲得了1931年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
糖酵解，是細(xì)胞中葡萄糖或糖原在無氧或缺氧條件下，分解為乳酸的同時(shí)產(chǎn)生少量ATP的過程。這種無需氧氣的糖代謝方式速度很快，但會(huì)導(dǎo)致葡萄糖中的許多能量被浪費(fèi)，那癌細(xì)胞為何會(huì)采用這種低效的糖酵解方式呢？
自“Warburg效應(yīng)”發(fā)現(xiàn)以來，許多科學(xué)家提出各種猜想試圖解釋這一奇特現(xiàn)象，例如有人認(rèn)為是癌細(xì)胞的線粒體有缺陷，導(dǎo)致癌細(xì)胞無法氧化分解葡萄糖，但這些猜想都沒有能經(jīng)受住時(shí)間的檢驗(yàn)。
2021年1月21日，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱斯特琳癌癥中心李明團(tuán)隊(duì)在 Science 雜志發(fā)表了題為：Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity 的研究論文。
該研究為“Warburg效應(yīng)”提出了一個(gè)新的答案。該研究表明，Warburg代謝與PI3激酶（PI3K）的活性之間有著先前未發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系，這種聯(lián)系通過乳酸脫氫酶A（LDHA）實(shí)現(xiàn)。
癌細(xì)胞可以利用Warburg代謝來維持PI3K信號(hào)通路的活性，從而確保癌細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)和分裂。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了教科書上長(zhǎng)期以來的觀點(diǎn)，更重要的是，這項(xiàng)研究提出了一種有前景的癌癥治療方法，通過抑制乳酸脫氫酶A（LDHA）這一Warburg“開關(guān)”，可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而用于治療癌癥。
李明團(tuán)隊(duì)研究了免疫細(xì)胞中的Warburg代謝，實(shí)際上，免疫細(xì)胞有時(shí)候也依靠這種看似低效的代謝方式。
當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)感染時(shí)，活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）會(huì)隨著數(shù)量的增長(zhǎng)和抗感染機(jī)制加強(qiáng)，從典型的有氧代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)閃arburg代謝?？刂七@種轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵開關(guān)是乳酸脫氫酶A（LDHA），該酶是響應(yīng)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生。
這種轉(zhuǎn)換帶來的結(jié)果是，葡萄糖僅部分分解后就在細(xì)胞質(zhì)中迅速產(chǎn)生ATP供能，而不用等待在線粒體中的進(jìn)一步分解。
李明團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，缺乏乳酸脫氫酶A（LDHA）的T細(xì)胞不能維持其PI3激酶（PI3K）活性，因此不能有效抵抗感染。這暗示著乳酸脫氫酶A（LDHA）這種代謝酶在控制需要PI3K的信號(hào)通路。
長(zhǎng)期以來，人們認(rèn)為代謝是生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的次要因素，也就是說，生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)新陳代謝，新陳代謝支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。
而該研究發(fā)現(xiàn)，像乳酸脫氫酶A（LDHA）這種代謝酶可以通過PI3K影響生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了教科書上長(zhǎng)期以來的觀點(diǎn)。
T細(xì)胞為何采取Warburg代謝
像其他激酶一樣，PI3激酶（PI3K）依靠消耗ATP來發(fā)揮功能，由于ATP是Warburg代謝的凈產(chǎn)物，因此在Warburg代謝和PI3K活性之間會(huì)建立一個(gè)正反饋回路，從而確保PI3K的持續(xù)活性，確保細(xì)胞分裂。
至于為何活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）會(huì)優(yōu)先采用Warburg代謝的方式，李明教授認(rèn)為這是由于免疫細(xì)胞需要快速分裂和增加抗感染機(jī)制，因此需要快速產(chǎn)生ATP供能，這種積極的反饋循環(huán)可以確保一旦開始，會(huì)一直持續(xù)到根除感染為止。
與癌癥的聯(lián)系
盡管這些結(jié)論是在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，但研究人員表示，這與癌癥有著明顯相似之處。在癌癥的背景下，PI3K也是癌細(xì)胞中非常非常關(guān)鍵的激酶，正是PI3K信號(hào)通路發(fā)出了癌細(xì)胞分裂的生長(zhǎng)信號(hào)，并且PI3K信號(hào)通路是癌癥中最活躍的信號(hào)通路之一。
與免疫細(xì)胞一樣，癌細(xì)胞可以利用Warburg代謝來維持PI3K信號(hào)通路的活性，從而確保癌細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)和分裂。
這項(xiàng)研究為“Warburg效應(yīng)”提出了一個(gè)新的答案。癌細(xì)胞之所以選擇低效的糖酵解方式，是因?yàn)?strong>這種代謝方式能夠維持PI3K信號(hào)通路的活性，從而確保癌細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)和分裂。
更重要的是，這些發(fā)現(xiàn)提出了一種有前景的癌癥治療方法，通過抑制乳酸脫氫酶A（LDHA）這一Warburg“開關(guān)”，可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而用于治療癌癥。
值得一提的是，2020年10月21日，李明教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 雜志上“背靠背”發(fā)表兩篇論文，一篇基礎(chǔ)性研究，一篇轉(zhuǎn)化性研究，提出了“癌癥環(huán)境免疫療法”，有望成為對(duì)對(duì)現(xiàn)有癌癥療法的重要補(bǔ)充。詳情點(diǎn)擊：李明團(tuán)隊(duì)發(fā)明“癌癥環(huán)境免疫療法”
這篇 Science 論文，也是李明團(tuán)隊(duì)短短數(shù)月時(shí)間內(nèi)的又一突破性進(jìn)展。
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