作者：侯世芳 劉銀紅
來源：中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志
多發(fā)性硬化為緩慢進(jìn)行性疾病，其治療為長(zhǎng)期過程，由于尚無治愈方法，故提倡早期治療：急性期治療以減輕癥狀、盡快改善殘疾程度為主；緩解期治療即疾病修正治療（DMT），以降低復(fù)發(fā)率、減少腦組織和脊髓病灶數(shù)目、延緩疾病進(jìn)程，以及提高患者生活質(zhì)量為主。
1.急性期治療 有神經(jīng)功能缺損客觀證據(jù)的癥狀需早期及時(shí)治療，如視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙、小腦和腦干癥狀，僅出現(xiàn)輕微感覺癥狀者一般無需治療，休息后可緩解。首選靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）：劑量為1g靜脈滴注（1次/d），每3日劑量減半直至停藥，減至64 mg時(shí)改為口服，其中病情輕微患者可以1g靜脈滴注［1次/d，×（3～7）d］；活動(dòng)期患者每月沖擊治療1次，劑量1g靜脈滴注（1次/d，×3 d），2年后改為每6個(gè)月沖擊治療1次。短期激素沖擊治療可縮短急性期神經(jīng)功能損害之恢復(fù)時(shí)間，但長(zhǎng)期療效尚不十分確定，規(guī)律的激素沖擊治療或許可以改善復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后（C級(jí)推薦證據(jù)）。如果激素治療效果不滿意或不能耐受其不良反應(yīng)，可以大劑量靜脈注射免疫球蛋白［IVIg，0.40g/（kg·d）×5 d］和（或）血漿置換療法。
2.緩解期治療 迄今,美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)10種用于多發(fā)性硬化的疾病修正藥物（DMDs）。其中一線藥物5種，包括3 種IFN-β：IFN-β1a［Avonex、利比（rebif）］和IFN?β1b（倍泰龍）；醋酸格列默（GA）；芬戈莫德（FTY-720）。二線藥物5 種，包括那他珠單抗（natalizumab）、米托蒽醌（mitoxantrone）、特立氟胺（terifunomide）、富馬酸二甲酯（DMF）和克拉屈濱（cladribine）。上述藥物均能有效減少?gòu)?fù)發(fā)和殘疾進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，因此對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化行免疫調(diào)節(jié)治療是十分必要的。目前國(guó)內(nèi)尚無國(guó)產(chǎn)原發(fā)研制的疾病修正藥物上市，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）先后批準(zhǔn)引進(jìn)了IFN-β1a（利比）和IFN-β1b(倍泰龍），更多的疾病修正藥物不久將應(yīng)用于國(guó)內(nèi)臨床。（1）IFN-β：為較早用于治療多發(fā)性硬化并已積累較多臨床經(jīng)驗(yàn)的疾病修正藥物，其治療多發(fā)性硬化的藥理學(xué)機(jī)制尚不十分明確，一般認(rèn)為與以下作用有關(guān)：下調(diào)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）類分子的表達(dá)，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原提呈反應(yīng)；降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，保護(hù)血-腦屏障結(jié)構(gòu)完整性；抑制T細(xì)胞增殖和單核細(xì)胞活動(dòng)性，從而抑制促炎性因子的產(chǎn)生。其藥物不良反應(yīng)包括流感樣癥狀、注射部位紅腫熱痛、少數(shù)患者肝酶譜升高或骨髓抑制等，多為可逆性。①IFN-β1b（倍泰龍）。是最早用于多發(fā)性硬化臨床試驗(yàn)的IFN-β，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)-緩解型、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化和臨床孤立綜合征，是目前美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)適應(yīng)證較多的疾病修正藥物，劑量為0.25 mg皮下注射（1 次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率可下降28%、殘疾進(jìn)展率減少29%。②IFN-β1a（Avonex）。適用于復(fù)發(fā)?緩解型多發(fā)性硬化和臨床孤立綜合征。其劑量為30 mg肌肉注射（1次/周）；治療2年后復(fù)發(fā)率可以下降32%、殘疾進(jìn)展率可減少37%。③IFN-β1a（利比）。其適應(yīng)證為復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化。推薦劑量為22或44 ug皮下注射（3次/周）；治療2年后復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展率均下降30%。上述3種IFN-β對(duì)多發(fā)性硬化患者復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展和MRI病灶活動(dòng)的影響較為相似，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯不同，臨床應(yīng)用各具優(yōu)缺點(diǎn)，均可作為復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的一線疾病修正藥物.（2）醋酸格列默：亦稱考帕松（copaxone），為模擬髓鞘堿性蛋白化學(xué)成分的一線藥物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制髓鞘堿性蛋白等抗原與抗原呈遞細(xì)胞（APC）結(jié)合，使T細(xì)胞從Th1向Th2轉(zhuǎn)變，促進(jìn)抗炎性因子的產(chǎn)生。經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證為臨床孤立綜合征和復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化；劑量為20 mg皮下注射（1次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降29%、殘疾進(jìn)展率減少12%，并可有效減少T1WI低信號(hào)病灶即“黑洞”；藥物不良反應(yīng)輕微，主要為注射部位紅腫熱痛、紅疹、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛等。（3）芬戈莫德：為1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可促使淋巴細(xì)胞回遷至淋巴結(jié)，遠(yuǎn)離中樞神經(jīng)系統(tǒng)；防止淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)中溢出，促進(jìn)修復(fù)。美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化；劑量為0.50 mg口服（1次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降54%、殘疾進(jìn)展率減少30%；主要藥物不良反應(yīng)包括心血管病風(fēng)險(xiǎn)、血壓升高、感染、黃斑水腫、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、肝酶譜水平升高等。（4）米托蒽醌：為蒽環(huán)類抗腫瘤藥，具有免疫抑制作用，可降低CD4+ T細(xì)胞移行、減少淋巴細(xì)胞增殖和炎性因子分泌。為美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療難治性復(fù)發(fā)?緩解型和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的二線藥物；劑量為12 mg/m2靜脈滴注（1次/3個(gè)月）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降68%、殘疾進(jìn)展率減少64%；主要藥物不良反應(yīng)為心悸、室性期前收縮、充血性心力衰竭、骨髓抑制、白血病風(fēng)險(xiǎn)等。（5）那他珠單抗：為針對(duì)整合素α4亞單位的單克隆抗體，在炎性細(xì)胞黏附至血管內(nèi)膜向內(nèi)遷移過程中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而阻止炎癥反應(yīng)，為二線藥物，適用于難治性復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化；劑量為300 mg靜脈滴注（1次/4周）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療2 年后復(fù)發(fā)率下降68%、殘疾進(jìn)展率減少42%，療效明顯優(yōu)于前文所述的3種IFN-β。其主要藥物不良反應(yīng)為進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，該藥曾一度因不良反應(yīng)嚴(yán)重而被停用，后因其卓越的臨床療效經(jīng)再次評(píng)估后恢復(fù)上市，但須嚴(yán)密觀察。（6）特立氟胺：為二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，可減少DNA合成，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生細(xì)胞因子，抑制細(xì)胞間黏附分子（ICAM）的產(chǎn)生，是主要用于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的二線藥物；劑量為7 mg口服（1次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降31%、殘疾進(jìn)展率減少30%；常見藥物不良反應(yīng)為脫發(fā)、腹瀉、發(fā)熱、頭痛、頭暈，個(gè)別患者可以出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害等。（7）富馬酸二甲酯：可激活Nrf2通路，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的直接保護(hù)應(yīng)答；對(duì)抗引起神經(jīng)細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘損傷和炎癥反應(yīng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，是適用于復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的二線藥物；劑量240 mg口服（2次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降53%、殘疾進(jìn)展率減少38%；藥物不良反應(yīng)以感染（呼吸道或泌尿道）、胃腸道癥狀、淋巴細(xì)胞減少、肝酶譜升高為主。（8）克拉屈濱：為嘌呤類核苷藥物，其活性代謝產(chǎn)物類似核苷，可干擾細(xì)胞代謝，抑制DNA合成和修復(fù)，引起淋巴細(xì)胞凋亡。美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化，為二線藥物；劑量為3.50 mg/kg口服（1次/d）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療2年后復(fù)發(fā)率下降58%、殘疾進(jìn)展率減少33%；主要藥物不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、帶狀皰疹、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，目前已因不良反應(yīng)嚴(yán)重而退出市場(chǎng)。
3.聯(lián)合治療 聯(lián)合治療有利于減少單藥治療的不良反應(yīng)，增加療效。近年來，相繼開展了一些針對(duì)多發(fā)性硬化的聯(lián)合治療研究。Edan等對(duì)米托蒽醌聯(lián)合甲潑尼龍與甲潑尼龍單藥治療的臨床療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組對(duì)頭部新發(fā)病灶、復(fù)發(fā)率、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分等項(xiàng)指標(biāo)的改善效果明顯優(yōu)于單藥治療組。其他聯(lián)合治療方案還有IFN-β聯(lián)合那他珠單抗或硫唑嘌呤等，結(jié)果顯示也優(yōu)于單藥治療。
來源：中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志 2014，14（10）:849～853（本文有刪減）
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