導(dǎo) 讀
7月23日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局CFDA批準(zhǔn)了廣州燃石的人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因檢測(cè)試劑盒[1]，這是CFDA批準(zhǔn)的中國(guó)首個(gè)基于NGS的腫瘤伴隨診斷試劑盒，在我國(guó)體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式的意義。
基因檢測(cè)從最初單個(gè)基因檢測(cè)到一組基因檢測(cè)，再到現(xiàn)在大panel檢測(cè)，從PCR平臺(tái)到現(xiàn)在NGS平臺(tái)。大panel NGS平臺(tái)具有以下優(yōu)勢(shì)。
1.指導(dǎo)癌癥治療，現(xiàn)在一塊病理組織用于一個(gè)個(gè)單基因檢測(cè)是不夠的，所以要做多個(gè)基因檢測(cè)。
2.了解靶向治療耐藥機(jī)制。
3.隨著免疫治療的進(jìn)展，TMB與免疫治療間關(guān)系密切，在美國(guó)研究中大panel NGS跟WES一致性比較好，能夠很好預(yù)測(cè)免疫治療效果。
NGS已經(jīng)成為了一種趨勢(shì)，現(xiàn)在越來(lái)越多實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始開(kāi)發(fā)和使用NGS panel，為癌癥患者制定個(gè)性化的治療方案。去年MSK和Foundation的基于NGS的大panel檢測(cè)產(chǎn)品獲批時(shí)曾造成轟動(dòng)，下面是對(duì)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的NGS產(chǎn)品匯總[2]。
FoundationFocus CDxBRCA
2016年12月19日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產(chǎn)品，成為市場(chǎng)上第一個(gè)基于二代測(cè)序（NGS）的伴隨診斷試劑盒。用于鑒定攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者，并指導(dǎo)Clovis Oncology公司生產(chǎn)的PARP抑制劑Rubraca（rucaparib）用藥，該藥物適用于已經(jīng)用兩種或更多種化療治療并且攜帶有害的BRCA1和BRCA2基因突變的晚期卵巢癌患者。(注：一年后FoundationOne CDx獲批后，此款產(chǎn)品已經(jīng)被整合進(jìn)大panel中,不是主打產(chǎn)品，甚至官網(wǎng)上都沒(méi)有了詳細(xì)資料)
Oncomine DX Target Test
2017年6月23日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了第二個(gè)基于NGS技術(shù)的伴隨診斷試劑盒Oncomine DX Target Test，此款產(chǎn)品由賽默飛世爾科技公司開(kāi)發(fā)，可以檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的三個(gè)基因的變異情況（BRAF，ROS1融合和EGFR突變），這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可篩查多個(gè)標(biāo)志物的腫瘤二代測(cè)序基因檢測(cè)。(注：原文有誤，其實(shí)是從病人FFPE的DNA和RNA中檢測(cè)23基因的突變)
Oncomine DX Target Test可以用來(lái)診斷阿斯利康的易瑞沙（吉非替尼）、輝瑞的ALK和ROS1抑制劑Xalkori（crizotinib），以及諾華公司MEK抑制劑Mekinist（trametinib）和抑制劑Tafinlar（dabrafenib）這4種藥物的最佳受試者。略顯遺憾的是，該產(chǎn)品并未覆蓋ALK融合基因檢測(cè)。
Extended RAS Panel
2017年6月29日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）宣布批準(zhǔn)Illumina公司與安進(jìn)公司（ Amgen）基于MiSeqDx二代測(cè)序平臺(tái)合作開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑盒——Extended RAS Panel，可對(duì)KRAS基因和NRAS基因中的56個(gè)變異類型進(jìn)行分析，以確定患者能否受益于Amgen公司抗癌藥Vectibix（panitumumab）。(Vectibix于2006年9月首次獲FDA批準(zhǔn)，作為一種單藥療法，可用于具有野生型KRAS和NRAS基因的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者。)
MSK-IMPACT
2017年11月15日，美國(guó)FDA宣布，已批準(zhǔn)紐約紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）基于二代測(cè)序技術(shù)（NGS）的癌癥基因檢測(cè)分析平臺(tái)MSK-IMPACT?，為癌癥基因檢測(cè)未來(lái)的學(xué)術(shù)研究及商業(yè)開(kāi)發(fā)開(kāi)創(chuàng)了先河，進(jìn)一步拓寬了個(gè)體化醫(yī)療的道路。
IMPACT?是一種體外診斷檢測(cè)，采用NGS測(cè)序，能夠快速鑒定468種腫瘤相關(guān)基因的突變以及其他分子變化。它能夠檢測(cè)腫瘤組織中的體細(xì)胞單核突變/插入/缺失以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），該檢測(cè)方法準(zhǔn)確率高達(dá)99%以上，可檢測(cè)到的突變頻率為5%（2%-5%）；對(duì)于其他分子檢測(cè)（MSI），IMPACT?與傳統(tǒng)方法檢測(cè)結(jié)果的一致性高達(dá)92%以上。這是FDA所批準(zhǔn)的首個(gè)基于NGS檢測(cè)的大panel多基因檢測(cè)方法，腫瘤測(cè)序分析獲得了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可，通過(guò)特定腫瘤中的基因突變能夠有效的幫助醫(yī)生和患者做出更有效的個(gè)性化治療方案。
FoundationOne CDx
2017年11月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Foundation Medicineqixia產(chǎn)品--FoundationOne CDx（F1CDx）用于泛癌癥臨床伴隨診斷，這是首款突破性的NGS伴隨診斷產(chǎn)品，能對(duì)任何實(shí)體腫瘤進(jìn)行診斷，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式的意義。F1CDx覆蓋324個(gè)基因的遺傳突變以及兩類基因組特征，能夠高效檢測(cè)腫瘤基因的SNV、Indel、MSI以及TMB等。通過(guò)與FDA之前批準(zhǔn)的伴隨診斷對(duì)比，F(xiàn)1CDx的總體準(zhǔn)確率可達(dá)到94.6％。
以往的伴隨診斷往往是特定診斷對(duì)應(yīng)特定藥物，即“一對(duì)一”的模式。而今日批準(zhǔn)的F1CDx超出了之前“一對(duì)一”的模式，它能夠幫助醫(yī)生對(duì)任何實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行診斷，從而幫助患者更好地管理自己的病程。此外，在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、以及卵巢癌患者中，它還能找對(duì)可以從FDA已批準(zhǔn)的15種靶向藥物受益的患者。“先前的診斷往往需要多次取樣，才能做出藥物治療或參加臨床試驗(yàn)的決定；而F1CDx無(wú)需頻繁的侵入性檢測(cè)，就能幫助醫(yī)生獲得更多信息進(jìn)行治療選擇”。 FDA醫(yī)療設(shè)備和放射健康中心的Jeffrey博士說(shuō)：“通過(guò)F1CDx一次檢測(cè)，患者和醫(yī)生就能評(píng)估多種病程管理方案”。
2014年2月7日CFDA印發(fā)了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》的通知，截止2018年1月24日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心共公示了34個(gè)IVD類創(chuàng)新醫(yī)療器械審批結(jié)果[3]。
解釋一下，上表中燃石報(bào)批的的雜交捕獲測(cè)序法和最終CFDA批準(zhǔn)的可逆末端終止測(cè)序法其實(shí)是一回事，只是前者更寬泛，后者界定更準(zhǔn)確。從上表中可以看出，在基因檢測(cè)上PCR、芯片、NGS均有自己的解決方案。也可以看到，基因檢測(cè)第一梯隊(duì)的各家公司均有參與，比如華大、貝瑞、博奧、達(dá)安、燃石、諾禾、艾德、世和等(排名不分先后)。
此前，艾德的基于PCR的基因檢測(cè)試劑盒均已獲批上市，比如KRAS/NRAS基因突變、KRAS/NRAS/BRAF基因突變、EGFR/ALK/ROS1基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒。7月初，華大的BRCA1/2基因突變檢測(cè)試劑盒 (聯(lián)合探針錨定聚合測(cè)序法)已經(jīng)獲批[4]，類似FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)NGS產(chǎn)品。這其實(shí)是CFDA批準(zhǔn)的第一個(gè)中國(guó)NGS產(chǎn)品，但產(chǎn)品已經(jīng)過(guò)時(shí)，華大的宣傳力度不大。此后華大卷入“舉報(bào)門”和“癌變門”事件，一直很被動(dòng)。昨天燃石獲批的算是中國(guó)第一個(gè)NGS腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品，在圈內(nèi)造成了轟動(dòng)。相信這是個(gè)好的開(kāi)端，此后諾禾、世和、飛朔、華因康、艾德的NGS產(chǎn)品也可能陸續(xù)獲批。
燃石的官網(wǎng)上還沒(méi)有多少人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因檢測(cè)試劑盒的相關(guān)資料，有款肺癌個(gè)體化用藥基因檢測(cè)產(chǎn)品[5]可供參考。
這款產(chǎn)品是2年前申報(bào)的，當(dāng)時(shí)NGS臨床數(shù)據(jù)不多，對(duì)NGS技術(shù)的認(rèn)可也不夠多，因此只涵蓋4個(gè)基因。隨著這2年間各個(gè)NGS基因檢測(cè)公司的崛起，大量各種用于科研和臨床的檢測(cè)項(xiàng)目的推出，已經(jīng)積累了足夠多的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，下一步肯定會(huì)有NGS大panel(幾百甚至上千基因)的獲批。
以前的NGS產(chǎn)品都是通過(guò)科研項(xiàng)目或是“樓道收費(fèi)”的形式購(gòu)買，CFDA認(rèn)證的意義在于國(guó)家層面的認(rèn)可和背書，腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)會(huì)像NIPT一樣，走向正規(guī)化，行業(yè)洗牌，有證的活下來(lái)，不規(guī)范的被淘汰?；驒z測(cè)是個(gè)很有技術(shù)含量的領(lǐng)域，看起來(lái)很簡(jiǎn)單，其實(shí)里面水很深。比如同一個(gè)基因的檢測(cè)，涉及到檢測(cè)基因的區(qū)域、突變類型（點(diǎn)突變、插入、缺失、融合、擴(kuò)增），DNA還是RNA層面，需要的樣品種類和數(shù)量，NGS數(shù)據(jù)的解讀，如何指導(dǎo)用藥，都需要專業(yè)人員的參與。
整個(gè)腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)還處于處于市場(chǎng)培育期，接下來(lái)的2-3年內(nèi)，市場(chǎng)會(huì)爆發(fā)性的增長(zhǎng)，資本的助推，CFDA的認(rèn)證將會(huì)改變中國(guó)腫瘤基因檢測(cè)的現(xiàn)狀。這會(huì)是數(shù)十億甚至百億級(jí)別的市場(chǎng)，群雄逐鹿，最后是個(gè)位數(shù)的幾家公司分別占據(jù)不同地區(qū)或細(xì)分領(lǐng)域并存活下來(lái)。而且羅氏已經(jīng)全資收購(gòu)Foundation Medicine，Illumina也投了很多NGS初創(chuàng)公司，賽默飛在醫(yī)院診斷領(lǐng)域的多年耕耘，三家肯定不會(huì)缺席中國(guó)市場(chǎng)的角逐。
NGS技術(shù)的發(fā)展不過(guò)十多年，已經(jīng)改變世界，接下來(lái)的十年再接再厲。
參考資料
1.http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0403/232552.html
2.http://www.iivd.net/article-11919-1.html
3.http://www.iivd.net/article-10428-1.html
4.http://wemedia.ifeng.com/68445072/wemedia.shtml
5.http://www.brbiotech.com/?list-891.html
為了給你提供更好的內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊閱讀原文，一分鐘參與問(wèn)卷調(diào)查，更有機(jī)會(huì)獲得最新會(huì)議入場(chǎng)券，謝謝支持。
聯(lián)系客服
