類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關(guān)節(jié)的慢性侵蝕性滑膜炎為主要表現(xiàn)的可致殘的全身性自身免疫性疾病?；静±碜兓顷P(guān)節(jié)滑膜炎癥，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)軟骨和骨質(zhì)的破壞。治療RA，除了減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)外，更重要的是要抑制病變進(jìn)展及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，目前已證實(shí)傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）在這方面發(fā)揮了重要作用。盡管如此，仍有相當(dāng)比例的患者不能達(dá)到預(yù)期治療目的。近年來(lái)，研究者們認(rèn)識(shí)到一些炎癥介質(zhì)和免疫炎癥細(xì)胞在RA骨質(zhì)破壞中起著重要作用，同時(shí)隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，針對(duì)這些靶點(diǎn)的生物制劑相繼問(wèn)世，為傳統(tǒng)DMARDs治療欠佳或不能耐受的患者帶來(lái)了新的希望。在RA治療領(lǐng)域，新的靶向生物制劑已被發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)藥物相比，具有較低的不良反應(yīng)和良好療效，能明顯提高患者的生活質(zhì)量，代表著RA治療的未來(lái)趨勢(shì)。
現(xiàn)階段臨床上用于治療RA的生物制劑包括：（1）腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑：依那西普（etanercept）,阿達(dá)木單抗（adalimumab）,英夫利西單抗（infliximab）, 賽妥珠單抗（certolizumab pegol）, 戈里木單抗（golimumab）；（2）IL-1抑制劑：阿那白滯素（anakinra）；（3）B細(xì)胞清除劑：利妥昔單抗（rituximab）；（4）IL-6抑制劑：MRA（tocilizumab）；（5）T細(xì)胞靶向劑： 阿巴西普（abatacept）。在我國(guó)，TNF-α抑制劑已在臨床上廣泛用于治療RA，并取得較好的療效，為中國(guó)RA患者的治療帶來(lái)了新的曙光。
TNF-α拮抗劑
TNF-α拮抗劑是在RA中應(yīng)用最早、最廣泛的生物制劑。TNF-α作為一種重要的促炎癥因子，介導(dǎo)了RA病程中的許多炎癥反應(yīng)，包括免疫細(xì)胞活化增殖、多種細(xì)胞因子和酶的釋放等，在局部軟骨/骨破壞和全身性反應(yīng)中都起了重要作用。TNF-α拮抗劑可直接與TNF-α結(jié)合而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。
依那西普一種完全人化的重組可溶性TNF p75受體二聚體融合蛋白，與內(nèi)源性的可溶性受體相似，相對(duì)分子質(zhì)量為150 000，在人體的半數(shù)清除時(shí)間為( 102 ±30 )h。該藥與血漿中可溶性TNF-α以及細(xì)胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合并中和其作用，使TNF-α的生物活性喪失，它還可以和TNF-β結(jié)合，后者與TNF-α有相似的生物活性，在機(jī)體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用。全球多中心進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均驗(yàn)證了依那西普單藥治療 RA的有效性和安全性。同時(shí)有研究比較了依那西普和甲氨蝶呤(MTX)治療早期RA的療效，結(jié)果表明依那西普在降低疾病活動(dòng)度、阻止關(guān)節(jié)破壞和降低致殘率方面均優(yōu)于MTX，而依那西普聯(lián)合MTX治療RA的效果更佳。在另一項(xiàng)用依那西普治療對(duì)傳統(tǒng) DMARDs無(wú)反應(yīng)的 RA的研究中，平均療程7年，也取得了良好的療效，說(shuō)明長(zhǎng)期使用依那西普具有很好的危險(xiǎn)-獲益比值。
英夫利西單抗是人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1κ同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類(lèi)可變區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，相對(duì)分子質(zhì)量為149 100，在人體的半數(shù)清除時(shí)間為8.0～9.5d。英夫利西單抗也與可溶性和細(xì)胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合，從而使TNF-α喪失生物活性，但它不與TNF-β結(jié)合。當(dāng)英夫利西單抗與細(xì)胞膜表面特異性抗原結(jié)合，通過(guò)激活經(jīng)典的補(bǔ)體激活途徑和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC作用)導(dǎo)致細(xì)胞溶解。目前關(guān)于英利昔單抗的研究證明了英利昔單抗聯(lián)合MTX治療RA有協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)可減少人抗嵌合體抗體的產(chǎn)生。英利昔單抗聯(lián)合 MTX可有效地治療早期活動(dòng)性 RA。治療過(guò)程中，英利昔單抗的療效存在劑量依賴效應(yīng)。英利昔單抗可以延緩RA患者的關(guān)節(jié)破壞，對(duì)骨代謝也有著有益的影響。
阿達(dá)木單抗是完全人化的單克隆TNF 抗體。在人體的半數(shù)清除時(shí)間為11～13.7d。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)觀察到， 阿達(dá)木單抗與可溶性的TNF結(jié)合，進(jìn)而抑制TNF與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合，以達(dá)到其抗TNF作用。盡管還不知道其能否與膜型TNF結(jié)合，但是它具有固定補(bǔ)體或激發(fā)效應(yīng)細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)胞裂解的潛在作用。關(guān)于阿達(dá)木單抗的臨床研究表明，單藥或聯(lián)合MTX均可有效地改善RA的臨床表現(xiàn)，延緩關(guān)節(jié)破壞，但聯(lián)合治療效果更佳。阿達(dá)木單抗對(duì)早期進(jìn)展型RA亦有效。一項(xiàng)前瞻性研究表明阿達(dá)木單抗對(duì) MTX治療無(wú)反應(yīng)的 RA患者有效。
戈利木單抗是另一新的完全人源TNF單克隆抗體，目前已被加拿大和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，一月1次50 mg皮下注射單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用治療中度至嚴(yán)重活動(dòng)期RA成人患者。戈利木單抗在治療RA患者方面療效較好，包括初次使用MTX的患者、采用MTX治療無(wú)效的患者和先前至少使用過(guò)一種TNF-α治療藥無(wú)效的患者均可使用。試驗(yàn)證實(shí)，戈利木單抗50 mg加甲氨蝶呤治療組較安慰劑加甲氨蝶呤和（或）其它抗風(fēng)濕性藥組顯著改善關(guān)節(jié)炎癥狀，ACR 20顯著升高，繼續(xù)注射戈利木單抗治療可提高ACR 50和ACR 70的比例。
最近美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)賽妥珠單抗用于治療中度至重度活動(dòng)期RA患者。賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化抗腫瘤壞死因子制劑。賽妥珠單抗的臨床試驗(yàn)納入超過(guò)2,300例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。比較賽妥珠單抗+MTX聯(lián)合治療與MTX單藥治療的臨床試驗(yàn)顯示，第24周時(shí)聯(lián)合治療組患者的RA患者病情活動(dòng)顯著減輕，而且起效快，與MTX單藥治療組患者相比，一些聯(lián)合治療組患者在1～2周內(nèi)即出現(xiàn)臨床療效。此外，該研究的X線檢查結(jié)果顯示，與MTX單藥治療組患者相比，賽妥珠單抗+MTX聯(lián)合治療組患者的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展受到抑制，并且治療24周和52周時(shí)修訂的總Sharp評(píng)分與基線值相比變化較小，差異具有顯著性(P < 0.001)。 還有證據(jù)顯示，接受賽妥珠單抗單藥治療的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在癥狀、體征、軀體功能和疼痛方面獲得顯著改善。
TNF-α拮抗劑均可使RF和抗 CCP抗體滴度下降，而且這一作用與臨床癥狀的改善相關(guān)。目前沒(méi)有明確的證據(jù)表明某一種TNF-α拮抗劑優(yōu)于其它制劑，對(duì)一種TNF-α拮抗劑不敏感的患者換用其它的TNF-α拮抗劑可能有效。增加用藥劑量或縮短用藥間隙可能使療效增加，但需警惕有部分患者反而會(huì)出現(xiàn)療效減退。
IL-1受體拮抗劑
IL-1是一個(gè)被RA滑膜過(guò)度表達(dá)的強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子，與TNF-α享有許多共同的生物學(xué)活性。IL -1一方面刺激金屬基質(zhì)蛋白酶的釋放、動(dòng)員破骨細(xì)胞而加速骨吸收，另一方面可抑制蛋白聚糖、關(guān)節(jié)軟骨合成，在RA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。阿那白滯素可與IL -1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL -1受體，下調(diào)IL -1的生物活性，起到治療作用。
阿那白滯素單獨(dú)或聯(lián)合其它的DMARDs治療活動(dòng)期RA已取得較好的療效。阿那白滯素在用藥2~16周內(nèi)即可改善RA的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查；在用藥的8~16周時(shí)若有明顯改善，治療應(yīng)繼續(xù)，否則應(yīng)重新評(píng)價(jià)用藥指征。目前也有數(shù)據(jù)表明，阿那白滯素可延緩影像學(xué)關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展。但基于以下因素，并不推薦其作為首選DMARDs：每日一次，皮下注射，使用不便；藥價(jià)昂貴；缺乏長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性評(píng)估。在一種或一種以上其余DMARDs(尤其MTX)正規(guī)治療無(wú)效的患者，可考慮使用。
B細(xì)胞清除劑
B細(xì)胞在自身免疫性疾病中的致病作用的研究由來(lái)已久。用新的生物制劑選擇性去除B細(xì)胞或減少B細(xì)胞生存率治療各種免疫性疾病的早期報(bào)道顯示其在臨床前和臨床研究中有效，重新燃起了研究B 細(xì)胞在自身免疫病理生理中作用的熱潮。隨著對(duì)RA發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，B細(xì)胞的作用也受到了大家的重視。作為抗CD20單克隆抗體的利妥昔單抗可一過(guò)性清除B細(xì)胞，早在1997年就被FDA批準(zhǔn)治療B細(xì)胞性非何杰金氏淋巴瘤。有趣的是，在治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤合并RA患者的關(guān)節(jié)炎癥狀也得到了控制。經(jīng)反復(fù)驗(yàn)證，利妥昔單抗于2006年3月被FDA正式批準(zhǔn)治療對(duì)一種或多種TNF-α抑制劑不敏感的活動(dòng)期RA。
利妥昔單抗是人鼠嵌合性抗 CD20單克隆抗體，通過(guò)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑、抗體依賴性細(xì)胞毒作用（ADCC）介導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，也可直接抑制B 細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡。去除表達(dá)CD20表面抗原的B細(xì)胞，包括未成熟和成熟的幼稚、記憶B細(xì)胞。用rituximab治療可觀察到穩(wěn)定的免疫球蛋白水平，因?yàn)闈{細(xì)胞不受影響。利妥昔單抗通過(guò)這些機(jī)制可一過(guò)性清除B細(xì)胞，多數(shù)患者在治療后的3~12月可恢復(fù)正常B細(xì)胞數(shù)。
在RA的治療中，利妥昔單抗可單用，也可與 MTX合用。但目前的研究表明聯(lián)合用藥較單藥效好。既往治療有效的患者重復(fù)使利妥昔單抗仍有效。再次使用利妥昔單抗時(shí)，外周血B細(xì)胞數(shù)目與療效無(wú)直接關(guān)聯(lián)。目前關(guān)于重復(fù)用藥的間隔時(shí)間尚無(wú)定論，多數(shù)患者是在前次用藥24周后再接受利妥昔單抗治療的，無(wú)間隔短于16周的重復(fù)用藥資料。目前有資料表明對(duì)一種或多種TNF-α拮抗劑治療無(wú)效的患者，利妥昔單抗仍可延緩影像學(xué)關(guān)節(jié)損害。
IL-6抑制劑
IL-6也是一種重要的促炎癥因子，在RA患者血清和關(guān)節(jié)液中表達(dá)增高，參與免疫細(xì)胞活化、自身抗體產(chǎn)生等病理過(guò)程，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和出現(xiàn)全身癥狀。Tocilizumab (又名MRA）是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，2009年歐盟，2010年美國(guó)分別批準(zhǔn)MRA注射劑治療中重度活動(dòng)性RA。
MRA目前已完成5項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，共計(jì)4000多例RA患者的治療數(shù)據(jù)被分析和報(bào)道。這些研究包括每4周經(jīng)靜脈給予患者M(jìn)RA單藥治療(研究Ⅰ)，與甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用(研究Ⅱ和Ⅲ)，與其他DMARDs聯(lián)用(研究Ⅳ)，在藥物反應(yīng)不佳患者中，或?qū)NF拮抗劑反應(yīng)不佳患者中與MTX聯(lián)用(研究Ⅴ)。結(jié)果顯示，MRA組達(dá)ACR20、ACR50、ACR70的患者比例均顯著增加，不過(guò)治療組嚴(yán)重感染和肝酶升高以及腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)也增加，胃腸道穿孔和脫髓鞘不良事件也有報(bào)告?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，該藥不僅可改善RA的癥狀、體征，還可延緩骨質(zhì)破壞，耐受性較好。
T細(xì)胞靶向劑
T細(xì)胞的過(guò)度活化在RA的發(fā)病中起著重要作用。T細(xì)胞共刺激因子抑制因子CTLA-4表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，由于其與CD80/CD86結(jié)合能力強(qiáng)于CD28，因此可阻斷CD28與CD80/CD86的結(jié)合，阻斷T細(xì)胞第二信號(hào)的傳遞，從而抑制T細(xì)胞的過(guò)度活化。阿巴西普是人CTLA-4蛋白與IgG1的融合蛋白，通過(guò)人為提升CTLA-4水平，抑制T細(xì)胞的過(guò)度活化。
阿巴西普已于2005年通過(guò)了FDA審核，被批準(zhǔn)用于RA的治療。單獨(dú)或聯(lián)合其它的DMARDs治療活動(dòng)期RA已取得較好的療效。阿巴西普在用藥后16周內(nèi)即可取得顯著療效，這也提示治療可繼續(xù)。在不宜使用其它DMARDs(如MTX、TNF-α拮抗劑)的RA患者中進(jìn)行的研究表明阿巴西普可取得較好療效。阿巴西普對(duì)活動(dòng)期RA且對(duì)TNF-α拮抗劑不敏感的患者也可有效。阿巴西普尚可延緩關(guān)節(jié)破壞。目前早期RA、未分化型關(guān)節(jié)炎患者使用阿巴西普的研究正在進(jìn)行中。
聯(lián)系客服
