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只看該作者 中藥外用透皮吸收研究進(jìn)展2005-9-22
李園 李佩文
中藥外用透皮吸收研究進(jìn)展
中日友好醫(yī)院中醫(yī)
腫瘤科(100029)李園李佩文
中藥外用是根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，將各種中草藥制成各類不同的劑型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒劑等，貼敷于體表一定部位或穴位，經(jīng)體表(皮膚)或五官九竅(眼、耳、口、鼻、前后二陰)等作用于人體，以取得局部和全身效應(yīng)的一種治療方法。它是中醫(yī)療法重要的一個組成部分，在古代主要應(yīng)用于治療外科病、急病、局部疾病，隨時間的發(fā)展，新技術(shù)與理論的不斷完善，中藥外治的適用范圍不斷擴(kuò)大，在疾病的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文就外治法的起源、作用機(jī)理、促透劑、透皮吸收實(shí)驗(yàn)等方面的研究進(jìn)展做一綜述。
1 中藥外治法的淵源
中藥外治法歷史悠久。原始社會就有用樹葉、草莖涂傷口，偶然治愈疾患并發(fā)現(xiàn)了藥物的作用?！兑笮娌忿o》中有22種疾病使用了外治法；《周禮·天宮》記載了以外敷藥物治療瘡瘍；帛書《五十二病方》記載了“利赤蝎，以血涂之”，還最早記載了酒劑外用；《內(nèi)經(jīng)》多個篇章有關(guān)于外治的論述，如：《靈樞·刺節(jié)真邪》：“桂心漬酒，以熨寒痹”。晉·葛洪《肘后備急方》對黑膏藥制法、條件、用具均有詳細(xì)記載；宋代《劉涓子鬼遺方》載有多種薄貼之法；《本草綱目》述及外貼膏藥治療癰疽、
風(fēng)濕之癥。《集救廣生集》與《理論駢文》是我國歷史上論述外治法的兩部專著，尤其是吳尚先所著《理論駢文》總結(jié)了我國清末以前千余年的外治方法，提出了貼、涂、熨、洗、點(diǎn)等百余種外治法，方劑達(dá)1500余首。為后世樹立了楷模，在這部專著中他提出了“外治之理，即內(nèi)治之理”，從而奠定了外治法的理論基礎(chǔ)。
2 中藥外治法透皮吸收、作用機(jī)理
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：外用藥物切近皮膚，通徹于肌肉紋理之中，將藥物的氣味透達(dá)過皮膚以至肌肉紋理而直達(dá)經(jīng)絡(luò)，傳入臟腑，以調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽，扶正祛邪，從而治愈疾病。吳尚先在《理論駢文》中指出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所以異者源耳，醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變幻”，“外治必如內(nèi)治者，先求其本，本者何?明陰陽，識臟腑也……，雖治在外，無殊治在內(nèi)也。所以與內(nèi)治療并行，而能補(bǔ)內(nèi)治之不及者，此也”。徐大椿指出“湯藥不足盡病，人之疾病，由外入內(nèi)，其流行于經(jīng)絡(luò)臟腑，必服藥乃驅(qū)之，若其病既有定所，在皮膚筋骨之間可按而得者，用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤有力”。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為：皮膚作為一個給藥入口，局部給藥后，大部分直接進(jìn)入給藥部位發(fā)生藥效，同時藥物可以經(jīng)血液循環(huán)對全身發(fā)生作用。據(jù)雷亞鋒等所做跌打膏透皮吸收研究報道：膏藥貼用3小時后，其有效成分士的寧在大鼠體內(nèi)血藥濃度即達(dá)穩(wěn)定值范圍，100小時內(nèi)血藥濃度維持在45～49.2μg/mL；膏藥作用于離體小鼠皮膚上，8小時內(nèi)士的寧的平均滲透速率為40μg/cm2.h。這說明外用藥起效快，緩釋效果好，作用時間長。同時測得用藥部位皮膚士的寧含量是非用藥部位的7.5倍。
2.1 藥物的經(jīng)皮吸收機(jī)制
2.1.1 藥物通過皮膚動脈通道、角質(zhì)層轉(zhuǎn)運(yùn)(包括細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散、細(xì)胞間質(zhì)擴(kuò)散)和表皮深層、真皮轉(zhuǎn)運(yùn)而被皮膚乳頭層中的毛細(xì)血管網(wǎng)吸收，從而進(jìn)入血液循環(huán)。
2.1.2 皮膚穴位處的藥物吸收。與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大、電位高，有利于藥物透皮吸收。
2.1.3 粘膜處藥物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜等均為藥物外用的常見給藥部位，粘膜沒有角質(zhì)層，藥物透入較容易、速度快。但此處皮膚較為嬌嫩，不耐刺激，用藥要求高。
2.1.4 水合作用。角質(zhì)層的含水量為環(huán)境相對濕度的函數(shù)。中藥外貼，可以在局部形成一種汗水難以蒸發(fā)擴(kuò)散的密閉狀態(tài)，使角質(zhì)層水量由5～15%增至50%。角質(zhì)層經(jīng)水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，實(shí)踐證明，藥物的透皮速率可因此增加4～5倍。同時還能使皮溫從32℃增至37℃，加速血液循環(huán)。
2.1.5 表面活性劑或透皮促進(jìn)劑的作用。如膏藥中所含鉛皂是一種表面活性劑，可促使被動擴(kuò)散的吸收，增加表皮類脂膜對藥物的透過率；西藥如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亞砜等均有顯著的促進(jìn)大多數(shù)親水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它們可能是通過增加類脂骨架無序性而增加皮膚的非均勻性來打開新的滲透途徑，從而促進(jìn)藥物滲透。有報道說Azone可增加角質(zhì)流動性，使角質(zhì)層的類脂質(zhì)產(chǎn)生不規(guī)則排列，且可使毛囊口拓寬，有利于藥物通過角質(zhì)層吸收。據(jù)周金煦等人在2%Azone水溶液對小鼠皮膚表面超微結(jié)構(gòu)改變的研究中，發(fā)現(xiàn)部分表皮出現(xiàn)小裂隙，有的孔穴長達(dá)2～4um。
2.1.6 芳香性藥物的促進(jìn)作用?，F(xiàn)代離體皮膚試驗(yàn)表明：芳香性藥物敷于局部，可使皮質(zhì)類固醇透皮能力提高8～10倍，因此外治方藥中，冰片、麝香、沉香、檀香、菖蒲、川椒、白芥子、姜、肉桂之類芳香藥物，幾乎每方必用。
2.2 影響皮膚吸收作用的因素
2.2.1 機(jī)體因素：主要有：(1)年齡、性別，一般嬰兒、老年人的皮膚吸收率較成年人高，女性吸收率較男性高；(2)部位，體表的不同部位角質(zhì)層厚薄不一，其吸收藥物的程度不同，據(jù)Chien報道，人體體表吸收率由大到小依次為：耳后、陰囊、腹股溝、額、腋下、頭皮、背、手掌、前臂；(3)皮膚含水量，皮膚角質(zhì)層經(jīng)水合作用后細(xì)胞的通透性增加；(4)皮膚損壞、破潰會破壞皮膚角質(zhì)層的屏障作用，增強(qiáng)皮膚吸收能力。
2.2.2 制劑因素：分子量小、熔點(diǎn)低、油/水分配系數(shù)接近1、分子型外用藥物易于透過皮膚。具體為：(1)皮膚對水制劑僅微量吸收；(2)對脂溶性物質(zhì)，如VitA、VitD、VitK等可大量吸收；(3)激素亦迅速吸收；(4)重金屬及鹽類，如鉛、錫、汞、砷等皮膚易吸收；(5)外用藥劑型態(tài)對吸收亦有影響，如軟硬膏易吸收，霜劑次之，粉水劑難于吸收；(6)其他如藥物的熱力學(xué)特性、電離狀態(tài)、賦形劑、透皮吸收促進(jìn)劑、藥物施用面積、接觸時間、施用頻率等均對皮膚的吸收率產(chǎn)生影響。
2.3 加強(qiáng)藥物透皮吸收的一些方法
2.3.1 加入高效滲透促進(jìn)劑：這是一些能加速藥物通過皮膚屏障進(jìn)入血液循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)。
主要包括：
(1)有機(jī)溶劑：如甲醇、乙醇、尿素、水楊酸等；
(2)有機(jī)酸、酯、酰胺類：如硬脂酸、油酸、N—環(huán)庚基—N癸基乙酰胺等。藥物在硬脂酸、硬脂酸膽鹽共存下，透皮效率增加，制成油型軟膏可產(chǎn)生全身透皮作用；
(3)亞砜類：如二甲基亞砜及其衍生物。它是應(yīng)用最早的促透劑之一，穿透作用強(qiáng)，速度快，適用范圍廣，有助于多種藥物透皮。缺點(diǎn)是有強(qiáng)烈臭味，皮膚刺激大，大面積使用可產(chǎn)生全身副作用，如溶血、視神經(jīng)毒性等；
(4)氮酮類：如月桂氮卓酮、N—十二烷—2—吡咯啉酮等。Azone是新型促透劑，副作用小，但對親脂性藥物促滲透性遠(yuǎn)不如親水性，發(fā)揮作用慢、遲滯時間長；
(5)表面活性劑：如非離子型的吐溫80、陰離子型的月桂醇硫酸鈉等；
(6)二元滲透：低級二醇，如丙二醇、丁二醇與氮酮配伍，丙二醇與油酸、1，4丁烷二醇與亞麻油酸，協(xié)同透皮。
2.3.2 藥物與脂質(zhì)體包封：脂質(zhì)體是磷脂和其他兩親性物質(zhì)分散于水中，由一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的球狀體。它可作為載體將藥物包封于脂質(zhì)雙分子層形成的超微型球狀載體內(nèi)，增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度，使藥物具有靶向作用，被譽(yù)為“藥物導(dǎo)彈”。其主要特點(diǎn)是：
(1)脂質(zhì)體可增加皮膚角質(zhì)層水合作用，還能透過角質(zhì)層到皮膚深層，甚至脂質(zhì)體磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)融合，改變皮膚結(jié)構(gòu)，包封難以透皮的藥物，促進(jìn)其透皮吸收；
(2)對局部應(yīng)用的藥物，脂質(zhì)體不僅對其有良好的促透作用，還降低藥物的全身吸收，使藥物集中于病灶局部，提高生物利用度；
(3)脂質(zhì)體的水化磷脂層能夠促進(jìn)干燥皮膚的水化，亦增加透皮作用；
(4)脂質(zhì)體為體內(nèi)固有成分，可被生物降解，對皮膚無刺激，對人體無毒害。
2.3.3 物理促透方法：如超聲導(dǎo)入、離子導(dǎo)入法。在外電場的作用下，加速離子藥物從水溶液中通過皮膚，滲透入組織，它的優(yōu)點(diǎn)是能促進(jìn)離子型大分子藥物的透皮吸收。隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)的高速發(fā)展，90年代藥物制劑研究進(jìn)入了釋藥系統(tǒng)(DDS)時代。中藥外用劑型亦不能局限于傳統(tǒng)的膏藥、散劑、酒劑，必須吸收現(xiàn)代高科技成果，開發(fā)新的中藥外用劑型，如透皮控釋制劑、粘膜給藥制劑、靶向給藥制劑等。透皮給藥系統(tǒng)(TTS)就是一種前景廣闊的用藥方法。它是指能透過皮膚屏障，在預(yù)定時間內(nèi)以恒定速度釋放出一種或數(shù)種活性成分到血液循環(huán)中，從而達(dá)到治療目的的制劑，又稱“透皮控釋系統(tǒng)”。它的最大優(yōu)勢是可保持穩(wěn)定的血藥濃度，使藥物發(fā)揮并保持最大的治療作用。TTS除制成溶液劑、涂布劑、乳劑、膏劑等傳統(tǒng)劑型外，還開發(fā)了骨架型透皮釋放給藥系統(tǒng)、膜控壓敏微儲庫型給藥系統(tǒng)等新劑型。由于工藝流程、載體選擇、藥物處理等問題，目前TTS還不能在臨床上方便使用。中藥TTS的目的是尋找一類制法簡單、成型性好、韌彈性好、載藥量大、釋藥性好、無毒無刺激的制劑。
3 透皮吸收的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展
近年來，隨中藥外治越來越多的應(yīng)用及透皮給藥系統(tǒng)的建立，使用現(xiàn)代方法對中藥透皮吸收進(jìn)行系統(tǒng)的定性、定量研究也日趨增多與完善。
3.1 透皮實(shí)驗(yàn)方式
3.1.1 離體實(shí)驗(yàn)：主要是離體擴(kuò)散池法。直接從處死的動物身上分離某處皮膚，固定于擴(kuò)散池系統(tǒng)，透皮藥物由表皮層向真皮層滲透，定期在接受池中抽取樣本，進(jìn)行分析。以往報道的文獻(xiàn)中，主要有Franz擴(kuò)散池、Valia-Chien擴(kuò)散池、兩室流通擴(kuò)散池及自制擴(kuò)散池等。此方法簡單易行，目前應(yīng)用較多，如王銳等的牡丹皮流浸膏離體鼠皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)，高玉生等進(jìn)行中藥丹參、昆布、海藻等離體蛇皮實(shí)驗(yàn)。
3.1.2 在體實(shí)驗(yàn)：主要是在活體動物上做的實(shí)驗(yàn)，包括直接法與間接法。
(1)直接法：直接測定經(jīng)皮給藥后的體內(nèi)藥物及代謝物濃度。這種方法難度較大，尤其是對中藥的研究，應(yīng)用較少。
(2)間接法：通過標(biāo)記藥物在樣品中的放射活性，間接獲得藥物體內(nèi)作用過程。如趙洪武等以H3標(biāo)記小檗堿作為示蹤劑，放射性同位素示蹤法測定在體皮膚如意金黃散中小檗堿的透皮速率與血藥濃度。亦可通過測定與經(jīng)皮所給藥物有關(guān)的生理反應(yīng)或引起的其它體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)濃度變化間接測得。
3.1.3 還有一種方法介于離體與在體動物實(shí)驗(yàn)之間，如將中藥外用于動物體表某處，隔一定時間留一次血、尿標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，剝?nèi)游锏慕琴|(zhì)層，切取皮膚、心、肝、腎、膀胱等，進(jìn)行分析、檢測。
3.2 樣本分析從外周藥物透皮吸收實(shí)驗(yàn)中獲取的樣本測定藥物及其代謝物濃度，以了解外用藥的吸收、分布、代謝規(guī)律。
由于外用藥物尤其是中藥其成分多，純品劑量極小，且不能完全穿透具有多層生物膜結(jié)構(gòu)的皮膚，經(jīng)皮吸收如體內(nèi)的量有限，同時存在眾多的干擾雜質(zhì)，難以分離純化，因而從透皮實(shí)驗(yàn)所獲取的標(biāo)本測定透皮藥物的濃度仍有很大難度。目前較常用的方法有：高壓液相色譜法、氣相色譜法、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法、放射免疫法、同位素示蹤法等。
比較起來，放免法具有靈敏度高的特點(diǎn)，但由于存在抗體制備問題，其應(yīng)用受到限制，而色譜法應(yīng)用較為普及。同位素示蹤應(yīng)用亦較多，尤其為了獲得經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度。
雖然透皮實(shí)驗(yàn)已職累了一些經(jīng)驗(yàn)，但檢測中藥外用在體內(nèi)的吸收、利用、代謝情況難度仍然很大，并且許多方法目前還只能限于動物實(shí)驗(yàn)，不適于人體。直接測定經(jīng)皮給藥后的血藥濃度仍是人們追求的目標(biāo)。
(編輯燕山)
4 中藥透皮吸收研究中若干問題
4.1 中藥透皮制劑多為普通硬膏、軟膏、油膏，缺少現(xiàn)代化的中藥透皮給藥系統(tǒng)，藥物吸收較差，工藝簡單，達(dá)不到理想的治療效果。
4.2 對中藥制劑的體外釋放行為與體內(nèi)藥動學(xué)過程進(jìn)行定量和定性研究是中藥現(xiàn)代化的重要標(biāo)志，這些參數(shù)對改進(jìn)配方、選擇劑型、制劑的工藝設(shè)計、質(zhì)量評價與控制及臨床合理用藥有重要作用，但目前少見報道。
4.3 中藥復(fù)方多，藥味多，成分雜，各種成分含量低，為體內(nèi)、體外透皮實(shí)驗(yàn)帶來困難。
4.4 新型滲透促進(jìn)劑的尋找仍是難點(diǎn)，經(jīng)皮制劑的應(yīng)用研究及臨床化亟待加強(qiáng)。
參考文獻(xiàn)
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技術(shù),
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