大腦的功能依賴于精確神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立。一個剛剛出生的嬰兒已經(jīng)擁有了幾乎她/他未來大腦中的所有神經(jīng)細(xì)胞（即神經(jīng)元），然而這些神經(jīng)元之間的連接還沒有完全形成。外界因素，特別是來自環(huán)境的各種感覺刺激，對發(fā)育早期大腦中神經(jīng)元的生長與功能性連接的形成（即突觸的形成）至關(guān)重要。在人類的大腦皮層，這個過程一般在出生后的幾年內(nèi)完成（如圖1），而在生長周期更快的小鼠中則可在幾周內(nèi)完成。已有很多工作研究了感覺刺激對大腦皮層發(fā)育與功能的影響，例如視覺的剝奪會導(dǎo)致視皮層（即主要處理視覺信息的大腦皮層區(qū)域）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的減弱。除此以外，感覺剝奪還可以跨模態(tài)地影響其它腦區(qū)的功能，如失明的人可能有更靈敏的聽覺。前人關(guān)于跨模態(tài)可塑性的研究主要集中在成年的個體上。在發(fā)育早期是否有同樣或者不同類型的跨模態(tài)可塑性是未知的。
為了回答這一問題，中科院上海生科院神經(jīng)所于翔研究組建立了對實驗小鼠進(jìn)行早期感覺剝奪的飼養(yǎng)范式，包括通過拔掉小鼠的胡須從而剝奪其觸覺輸入，或者將小鼠飼養(yǎng)在黑暗的環(huán)境里，從而剝奪其視覺輸入。研究發(fā)現(xiàn)，從出生起對小鼠進(jìn)行觸覺或視覺剝奪，不僅影響了對應(yīng)大腦皮層的發(fā)育，而且還減緩了其它感覺皮層的發(fā)育，主要體現(xiàn)在突觸數(shù)目和突觸傳遞功能的降低。除了突觸傳遞發(fā)生變化外，這些幼年個體的感覺相關(guān)功能是否也有所改變呢？研究結(jié)果顯示，觸覺剝奪的小鼠的視覺功能的確比同籠有胡須的小鼠差，提示單一的感覺剝奪會減緩大腦的整體發(fā)育，說明大腦的多個感覺皮層在發(fā)育早期存在跨模態(tài)可塑性。
感覺輸入是如何影響多個大腦感覺皮層的功能呢？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由下丘腦分泌的神經(jīng)肽催產(chǎn)素是介導(dǎo)跨模態(tài)可塑性的關(guān)鍵分子。催產(chǎn)素最早被報道在催產(chǎn)、分娩和泌乳的過程中起作用。近期的研究表明，催產(chǎn)素可以參與調(diào)節(jié)哺乳動物的社會行為，包括促進(jìn)人與人之間的信任、眼神交流、面部特征識別等。上述研究均是針對成年或青少年個體，尚未有關(guān)于其對大腦發(fā)育調(diào)節(jié)的報道。本研究發(fā)現(xiàn)了催產(chǎn)素的一個新功能，即其對大腦皮層早期發(fā)育的促進(jìn)作用。有三方面的證據(jù)支持這個假說：1）感覺剝奪的小鼠催產(chǎn)素表達(dá)低，而通過豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加自然感覺刺激可以增加催產(chǎn)素的表達(dá)，提示催產(chǎn)素的表達(dá)量與小鼠感覺輸入的強(qiáng)度有相關(guān)性；2）催產(chǎn)素基因敲除的小鼠，也就是不能自己產(chǎn)生催產(chǎn)素的小鼠的大腦發(fā)育和感覺剝奪的小鼠一樣緩慢，提示這個分子對感覺依賴的腦發(fā)育是必要的；3）外加催產(chǎn)素可以加速感覺皮層的發(fā)育，提示它對腦發(fā)育是充分的。此外，外加催產(chǎn)素或者通過豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加自然感覺刺激可以挽救感覺剝奪導(dǎo)致的腦發(fā)育減緩。綜合上述結(jié)果，我們的研究闡明了這樣一個機(jī)制：感覺刺激可以導(dǎo)致下丘腦催產(chǎn)素的合成和分泌，而催產(chǎn)素可以促進(jìn)大腦感覺皮層的發(fā)育。在發(fā)育早期，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)還處在初級形成階段，每個腦區(qū)之間可能存在功能上的協(xié)調(diào)，也就是所有的感覺輸入對大腦的發(fā)育有一個疊加效應(yīng)。而在發(fā)育晚期或成年后，當(dāng)大腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都已經(jīng)基本成熟，各腦區(qū)會建立獨立的調(diào)控機(jī)制。這可能就是跨模態(tài)可塑性在發(fā)育早期和成年動物機(jī)制不同的原由。
前面提到的豐富環(huán)境飼養(yǎng)范式最早是由一個名為Hebb的科學(xué)家創(chuàng)建的。他把實驗室的大鼠帶到家中飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)過了一段時間后，這些大鼠明顯比飼養(yǎng)在實驗室的大鼠更聰明。此后，他和其他科學(xué)家建立了在實驗室里對實驗動物進(jìn)行豐富環(huán)境飼養(yǎng)的行為范式。于翔研究組對原有的針對成年動物的豐富環(huán)境范式進(jìn)行了改進(jìn)，使其適用于新生小鼠。從圖2可以看出，豐富環(huán)境鼠籠的面積大約是對照鼠籠的兩倍，里面飼養(yǎng)了兩窩小鼠（普通環(huán)境是一窩小鼠），使小鼠們在成長期間有更多的同伴。此外，豐富環(huán)境籠里還有棉花、卷紙、各種材質(zhì)的布料加強(qiáng)觸覺輸入，一個有香料的香料球增強(qiáng)嗅覺刺激，顏色豐富的物體增加視覺刺激，以及跑輪和管道增強(qiáng)小鼠的運(yùn)動。
需要說明的是雖然豐富環(huán)境飼養(yǎng)的模式非常擬人，它的主要目的是給小鼠提供一個更大的自由活動和娛樂空間和更多的同伴。
豐富環(huán)境、或者更多的感知覺刺激、更多的與同伴的交流可以促進(jìn)腦發(fā)育，并且能在實驗動物上增加催產(chǎn)素的表達(dá)。這對我們理解腦發(fā)育的過程或者對有感覺輸入異常的兒童的治療有什么借鑒意義嗎？父母對一個失明的幼兒的撫摸是不能讓她/他重新看到世界，但更多的觸覺、聽覺、嗅覺等感覺刺激可以緩解由于缺乏視覺輸入而導(dǎo)致的其它大腦皮層發(fā)育的缺陷。這項工作對孤獨癥譜系障礙（簡稱孤獨癥）的研究也有重要的借鑒作用。在美國精神病學(xué)會最新發(fā)布的精神疾病診斷統(tǒng)計手冊第5版中，孤獨癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)添加了“對感覺刺激反應(yīng)過度或反應(yīng)低下”的標(biāo)準(zhǔn)（表一）。感覺過度敏感或低下在孤獨癥兒童中普遍存在，而且表現(xiàn)的時間普遍早于社會交流的障礙。催產(chǎn)素，由于其對社交功能的促進(jìn)作用，已成為孤獨癥治療的熱點分子之一。上述研究結(jié)果提示催產(chǎn)素在發(fā)育更早期就對感覺皮層的神經(jīng)環(huán)路形成有促進(jìn)作用。鑒于孤獨癥患兒經(jīng)常伴隨有感覺輸入的異常，孤獨癥患兒腦內(nèi)的催產(chǎn)素表達(dá)水平是否也存在異常，可否通過給予催產(chǎn)素促進(jìn)感覺皮層發(fā)育，從而改善孤獨癥兒童的癥狀有待進(jìn)一步研究。此外，通過自然感覺刺激在體增加催產(chǎn)素的表達(dá)，從而促進(jìn)幼年孤獨癥患兒的大腦發(fā)育，也是一個有待探討的行為干預(yù)與治療的方式。
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