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在新冠肺炎疫情肆虐的今天，全球的醫(yī)學(xué)家都在為了對(duì)抗冠狀病毒而努力：分離毒株、分析病毒、研發(fā)疫苗和特效藥…… 在這一系列工作的背后，隱藏著這位蘇格蘭籍女科學(xué)家的巨大貢獻(xiàn)。

1963年，阿爾梅達(dá)在加拿大多倫多的安大略省癌癥研究所操作電子顯微鏡；一年后，她成為了使用自己所開發(fā)的電鏡技術(shù)看到冠狀病毒的第一人。圖源[1]

撰文 | 寂寞帥貓

責(zé)編 | 李珊珊

1964年6月，一位名叫朱恩·阿爾梅達(dá)（June Almeida）的女科學(xué)家凝視著電子顯微鏡時(shí)，看到了一個(gè)覆有微小輻條的灰色圓點(diǎn)。這些如釘子般的輻條在圓點(diǎn)周圍形成了一個(gè)光環(huán)，猶如閃耀的日冕，十分迷人，這引起了她的注意。

阿爾梅達(dá)看到的，就是今天我們所說的冠狀病毒（coronavirus），她在這種病毒的發(fā)現(xiàn)和識(shí)別方面起著關(guān)鍵作用。實(shí)際上，這項(xiàng)“壯舉”背后的故事更引人注目，因?yàn)檫@位34歲的科學(xué)家從未接受過正規(guī)的大學(xué)教育，卻還是成為了一位優(yōu)秀的病毒學(xué)家，她所開發(fā)的電鏡技術(shù)使人類不僅能夠識(shí)別迄今為止尚不清楚其精細(xì)結(jié)構(gòu)的各種病毒，而且能夠闡明病毒感染的發(fā)病機(jī)理，還因此開拓和改進(jìn)了病毒的診斷方法。

公交車司機(jī)的女兒輟學(xué)后進(jìn)了實(shí)驗(yàn)室

1930年10月5日，阿爾梅達(dá)出生于蘇格蘭格拉斯哥的一所普通公寓內(nèi)，她的父親是一名公交車司機(jī)[1]。阿爾梅達(dá)10歲的時(shí)候，6歲的弟弟因白喉不幸夭折，那是一種由白喉?xiàng)U菌引起的急性呼吸道傳染病，兒童易感。這一事件讓整個(gè)家庭陷入悲痛之中，也由此激發(fā)了阿爾梅達(dá)對(duì)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的興趣[2]。

兒時(shí)的阿爾梅達(dá)聰明伶俐，勤奮好學(xué)，但由于家境貧困，她不得不在16歲時(shí)就早早中斷學(xué)業(yè)，放棄了自己的大學(xué)夢(mèng)。

“上帝為你關(guān)上一扇門，便會(huì)給你打開一扇窗?！陛z學(xué)后，阿爾梅達(dá)開始在格拉斯哥皇家醫(yī)院（Glasgow Royal Infirmary）的組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任技術(shù)員，每周的工資為25先令（折算起來，約1英鎊多一點(diǎn)）。在這里，沒有上過大學(xué)的阿爾梅達(dá)學(xué)會(huì)了如何使用顯微鏡分析組織樣本，這項(xiàng)技能為她今后的人生打開了一個(gè)豐富而迷人的微觀世界。

后來，阿爾梅達(dá)轉(zhuǎn)到倫敦的圣巴塞洛繆醫(yī)院工作。1954年，24歲的她與委內(nèi)瑞拉藝術(shù)家恩里克斯·阿爾梅達(dá)（Enriques Almeida）結(jié)婚，幾年后，夫婦二人與年幼的女兒一起移居加拿大多倫多。

這一決定無疑是正確的，因?yàn)樵?950年代后期，對(duì)于沒有大學(xué)學(xué)位的人而言，想在倫敦有好的發(fā)展機(jī)會(huì)并不容易。而在當(dāng)時(shí)的加拿大，安大略省癌癥研究所（Ontario Cancer Institute）恰好有一個(gè)電子顯微鏡技術(shù)員的空缺，有工作經(jīng)驗(yàn)的她便成為了替補(bǔ)人員。

在安大略省癌癥研究所，她掌握了一種稱為負(fù)染色（negative staining）的技術(shù)，即使用磷鎢酸（phosphotungstic acid）之類的重金屬來增強(qiáng)圖像中的對(duì)比度，這也是她日后可視化冠狀病毒的方法[4]。

從這一刻起，阿爾梅達(dá)開始了對(duì)不同類型病毒的研究，也就是在這里，她開發(fā)了使電子顯微鏡更好地識(shí)別和觀測(cè)病毒的新技術(shù)，為她的科學(xué)事業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

開發(fā)新技術(shù)，優(yōu)化電鏡病毒成像

阿爾梅達(dá)開發(fā)的顯微技術(shù)很簡(jiǎn)單，但對(duì)于病毒學(xué)領(lǐng)域而言則具有革命性的意義。

電子顯微鏡的成像原理并不難：用電子束轟擊標(biāo)本，然后記錄粒子與標(biāo)本表面的相互作用，由于電子的波長(zhǎng)比光短得多，因此科學(xué)家可以看到更精細(xì)的圖像。即使這樣，檢測(cè)組織樣本中的病毒仍是一項(xiàng)艱巨的工作：樣本中常常混雜著細(xì)胞碎片，病毒顆粒很少且往往相距甚遠(yuǎn)，檢查單個(gè)樣本可能就需要好幾個(gè)小時(shí)[4]。

在一次觀察病毒的時(shí)候，阿爾梅達(dá)靈光一閃，她意識(shí)到可以使用從感染者身上獲取的抗體來找出病毒：抗體會(huì)被吸引到它們的抗原對(duì)應(yīng)物上，因此，當(dāng)引入包裹有抗體的微小顆粒時(shí)，它們便會(huì)聚集在病毒周圍，從而顯示病毒的存在。這種通過抗體聚集來更好地可視化病毒的方法稱為免疫電鏡技術(shù)（immuno-electron microscopy），該技術(shù)使臨床醫(yī)生可以用電子顯微鏡來診斷患者是否感染病毒。

在安大略省癌癥研究所的這些年，阿爾梅達(dá)成長(zhǎng)很快，并逐漸在專業(yè)領(lǐng)域嶄露頭角。她利用自己開創(chuàng)的電子顯微鏡技術(shù)開始了醫(yī)學(xué)研究，包括引起狂犬病、水痘和疣的病毒結(jié)構(gòu)的開創(chuàng)性研究，在此基礎(chǔ)上她撰寫了上百篇論文和報(bào)告，許多病毒學(xué)家至今仍在研究這些文獻(xiàn)。

隨著專業(yè)技能獲得業(yè)界認(rèn)可，在加拿大呆了幾年后，阿爾梅達(dá)前往大名鼎鼎的倫敦圣托馬斯醫(yī)院醫(yī)學(xué)院（St. Thomas's Hospital Medical School）任職。2020年，英國(guó)首相鮑里斯·約翰遜（Boris Johnson）便是在這家醫(yī)院確診了新冠病毒感染。

在圣托馬斯醫(yī)院醫(yī)學(xué)院，阿爾梅達(dá)遇到了一個(gè)使她的事業(yè)到達(dá)巔峰的人。

“行家”出馬，冠狀病毒“原形畢露”

1964年的一天，一位名叫戴維·泰瑞爾（David Tyrrell）的博士找到阿爾梅達(dá)，尋求她的幫助。

當(dāng)時(shí)，泰瑞爾正在威爾特郡的一個(gè)普通感冒病房中進(jìn)行鼻腔沖洗液（nasal washings）的相關(guān)研究，他的團(tuán)隊(duì)從一個(gè)生病小男孩的鼻腔沖洗液中收集了一種名為“B814”的類似流感病毒的樣本。

盡管受B814感染的志愿者并沒有像大多數(shù)頭部感冒患者那樣喉嚨痛，但他們卻感到異常不適。而且該病毒被脂肪溶劑中和，這意味著與普通的感冒病毒不同，B814具有一層脂質(zhì)涂層（lipid coating）[4]。雖然泰瑞爾和團(tuán)隊(duì)能用人胚氣管培養(yǎng)法從鼻腔沖洗液中分離出B814，但該樣本卻無法進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng)，因此，他們開始懷疑B814可能是一種新型的病毒。然而，沒有病毒的圖像，團(tuán)隊(duì)的研究似乎只能止步于此。

作為免疫電鏡技術(shù)的先驅(qū)，當(dāng)時(shí)的阿爾梅達(dá)早已名聲在外，遇到這種難題的時(shí)候，還有什么是比向她求助更好的方法呢？于是，泰瑞爾給阿爾梅達(dá)寄去了B814的樣本，希望她的電鏡技術(shù)可以識(shí)別出這種病毒。一般認(rèn)為，電子顯微鏡只能在純化、濃縮的樣品中檢測(cè)病毒，而這些樣本并不達(dá)標(biāo)，因此，泰瑞爾對(duì)研究結(jié)果并不樂觀。與他相反，樂天派的阿爾梅達(dá)對(duì)此信心滿滿，她聲稱，利用她改進(jìn)的電鏡技術(shù)，就能在樣本中發(fā)現(xiàn)病毒顆粒[4]。

“行家”一出馬，果然深孚眾望。盡管條件有限，但阿爾梅達(dá)的發(fā)現(xiàn)還是超出了泰瑞爾的最高預(yù)期：電子顯微鏡下，她捕捉到了B814樣本清晰的病毒圖像。這一發(fā)現(xiàn)使所有人都欣喜若狂，大家聚集在一起討論如何給這一病毒命名。圖像顯示，病毒被一圈如日冕（solar corona）般的光暈所包圍，像極了中世紀(jì)歐洲帝王的皇冠，因此大家用拉丁文中表示皇冠（crown）的詞“corona”來命名這一病毒。自此，冠狀病毒（coronavirus）誕生了[1]。

電子顯微鏡下阿爾梅達(dá)觀察到的冠狀病毒，圖源[6]

實(shí)際上，早在1964年前，阿爾梅達(dá)就曾發(fā)現(xiàn)過兩種與之相似的病毒：一種是在觀察雞的支氣管炎時(shí)，另一種是在研究小鼠的肝炎時(shí)。但當(dāng)時(shí)她關(guān)于二者的研究論文均被拒絕發(fā)表，審稿人認(rèn)為這些圖像“只是流感病毒顆粒的劣質(zhì)圖像”（ just poor-quality pictures of influenza virus particles）[2]。

1965年，有關(guān)B814病毒的新發(fā)現(xiàn)在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上發(fā)表，泰瑞爾在這篇題為《一種新型感冒病毒的器官培養(yǎng)》（Cultivation of a Novel Type of Common-cold Virus in Organ Cultures）的論文中寫道：“在經(jīng)歷了一系列的試錯(cuò)之后，我們現(xiàn)在相信B814是一種幾乎與任何其他已知的人類呼吸道病毒無關(guān)的病毒。” [7]

兩年后，阿爾梅達(dá)和泰瑞爾在《普通病毒學(xué)雜志》（Journal of General Virology）上共同發(fā)表了題為《在器官培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的三種早期非特異性人類呼吸道病毒的形態(tài)》（The Morphology of Three Previously Uncharacterized Human Respiratory Viruses that Grow in Organ Culture）的研究論文，首次揭示了冠狀病毒的圖像。

論文截圖，圖源[8]

1984年，阿爾梅達(dá)在一篇題為《電鏡下的病毒診斷》（Viral Diagnosis by Electron Microscopy）的論文中再次談到了冠狀病毒的鑒定：“冠狀病毒（的鑒定）尤其困難，因?yàn)槟承┘?xì)胞成分（例如線粒體）也有表面突起。然而，如果有上好的標(biāo)本，這就不是一個(gè)嚴(yán)重的問題——因?yàn)槊糠N類型的影像都是獨(dú)特的，并且可以用形態(tài)來區(qū)分病毒和細(xì)胞成分。”[7]

從她自己的工作和其他人的相關(guān)研究中，阿爾梅達(dá)認(rèn)識(shí)到B814與傳染性支氣管炎病毒有關(guān)，該病毒可導(dǎo)致雞的嚴(yán)重疾病。但直到2002年的SARS病毒和現(xiàn)在的新型冠狀病毒出現(xiàn)之前，冠狀病毒在很大程度上被認(rèn)為對(duì)人類沒有威脅。連當(dāng)時(shí)哈佛醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)教授肯尼斯·麥金托什（Kenneth McIntosh）都認(rèn)為這“沒什么大不了”[4]。

今天，冠狀病毒被人們重視起來，阿爾梅達(dá)的故事也被搬上了BBC、《印度時(shí)報(bào)》、《愛爾蘭時(shí)報(bào)》、《格拉斯哥時(shí)報(bào)》等媒體的頭條。

“斜杠”女性：科學(xué)家、老師、瑜伽教練和古董販子

阿爾梅達(dá)所掌握的負(fù)染色技術(shù)（negative staining）和免疫電鏡技術(shù)（immune electron microscopy），使她成為在病毒成像和研究領(lǐng)域的佼佼者。因此，這位連大學(xué)都沒有上過的女科學(xué)家，成為了許多醫(yī)學(xué)博士和病毒學(xué)家的老師。她將自己的專業(yè)技術(shù)教授給他們，使他們收集樣本后，在幾分鐘內(nèi)便能發(fā)現(xiàn)病毒感染[3]。

1967年，阿爾梅達(dá)受邀到倫敦皇家研究生醫(yī)學(xué)院（Royal Postgraduate Medical School）工作并獲得博士學(xué)位。在這期間，阿爾梅達(dá)向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的阿爾伯特·卡皮基安（Albert Kapikian）博士教授了免疫電鏡技術(shù)。隨后，后者利用這一方法識(shí)別了引起胃腸炎暴發(fā)的小型圓形病毒，其中包括在全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致感染性腹瀉流行的諾如病毒（Norovirus）。此外，她的技術(shù)也使NIH的工作人員第一次看到了甲型肝炎病毒（hepatitis A virus）。

作為免疫電鏡技術(shù)的先驅(qū)，除了第一次可視化冠狀病毒之外，她的其他成就也廣為人知，包括拍攝到風(fēng)疹病毒（rubella virus）的第一張圖像，以及確定乙肝病毒（hepatitis B virus）的結(jié)構(gòu)[3]。

1972年，她被惠康研究實(shí)驗(yàn)室（Wellcome Research Laboratories）聘用從事病毒研究和疫苗研發(fā)工作。在這里，她獲得了病毒成像領(lǐng)域的多項(xiàng)專利提名，她關(guān)于電鏡病毒成像的技術(shù)在美國(guó)和英國(guó)被廣泛采用。

1979年，她還與一些病毒學(xué)家一道，幫助世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了《實(shí)驗(yàn)室病毒快速診斷手冊(cè)》（Manual for rapid laboratory viral diagnosis）。

手冊(cè)截圖，圖源[9]

1985年，在惠康研究實(shí)驗(yàn)室工作十余年的阿爾梅達(dá)提前結(jié)束了自己的職業(yè)生涯，退休到了貝克斯希爾（Bexhill）。在這里，她的“養(yǎng)老”生活和當(dāng)初在實(shí)驗(yàn)室一樣豐富多彩、熠熠閃光：年過半百的她經(jīng)培訓(xùn)后成為了一名瑜伽老師，并在貝斯希爾成功舉辦了幾次課程；她還在瓷器修復(fù)領(lǐng)域接受了專業(yè)培訓(xùn)，并與同為病毒學(xué)家的第二任丈夫菲利普·加德納（Phillip Gardner）一起，搖身一變成了古董販子，把自己的退休生活過得相當(dāng)有滋味[3]。

她的女兒?jiǎn)桃了梗↗oyce）2008年在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）上撰文說：“她不能永遠(yuǎn)離開電子顯微鏡。”[4] 對(duì)阿爾梅達(dá)而言，即使她不在江湖，江湖上也有她的傳說，必要時(shí)，還會(huì)重現(xiàn)她的身影。

上世紀(jì)80年代末，對(duì)科學(xué)事業(yè)熱情不減的她又以顧問的身份回到圣托馬斯醫(yī)院，與病毒學(xué)的同事們一起拍攝了人體免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的首批高質(zhì)量負(fù)染色電鏡照片[3]。此后，她又繼續(xù)投身到病毒學(xué)的相關(guān)研究工作中。

2007年12月1日，77歲的阿爾梅達(dá)因心臟病發(fā)作在貝克斯希爾逝世，病毒成像領(lǐng)域的一顆明星就此隕落。

阿伯丁大學(xué)（University of Aberdeen）的細(xì)菌學(xué)名譽(yù)教授休·彭寧頓（Hugh Pennington）曾與她有過合作并將她視為自己的導(dǎo)師。在彭寧頓看來，阿爾梅達(dá)是“蘇格蘭杰出的科學(xué)家之一”，但他認(rèn)為，她的工作和貢獻(xiàn)很大程度上被人們遺忘了[1]。

她真的被遺忘了嗎？

如今，研究人員仍在使用阿爾梅達(dá)的技術(shù)快速而準(zhǔn)確地識(shí)別各種病毒，大多數(shù)病毒學(xué)評(píng)論文章和教科書中也都有她所提供的病毒電鏡照片。

更重要的是，在她首次通過電子顯微鏡觀察到冠狀病毒56年后的今天，她的工作和貢獻(xiàn)比以往任何時(shí)候都更受矚目，除了專業(yè)知識(shí)，我們從她身上學(xué)到的，還有對(duì)科學(xué)孜孜不倦的追求精神和樂觀積極的人生態(tài)度，這也是她留給世人最寶貴的遺產(chǎn)。

參考資料：

1.https://www.msn.com/en-au/news/techandscience/she-discovered-coronaviruses-decades-ago-but-got-little-recognition/ar-BB12Ty8x

2.https://en.wikipedia.org/wiki/June_Almeida#cite_note-:0-3

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2440895/

4.https://earthmysterynews.com/2020/05/09/overlooked-no-more-june-almeida-scientist-who-identified-the-first-coronavirus/

5.https://www.shethepeople.tv/news/dr-june-almeida-woman-discovered-first-coronavirus

6.https://blog.nextias.com/who-was-june-almeida

7.https://www.msn.com/en-in/news/other/explained-who-was-june-almeida-the-virologist-who-first-saw-the-coronavirus/ar-BB12MiaA

8.https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/0022-1317-1-2-175

9.https://www.iflscience.com/editors-blog/dr-june-almeida-the-scientist-who-identified-the-first-human-coronavirus/

制版編輯|王樂佳

背景簡(jiǎn)介：本文2020年6月19日年發(fā)表于微信公眾號(hào) 賽先生 （沒上過大學(xué)，她卻成了看到冠狀病毒的第一人），風(fēng)云之聲獲授權(quán)轉(zhuǎn)載。

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