來源丨藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

自2017年首款 CAR-T 療法 Kymriah（tisagenlecleucel）獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)以來，已有6款 CAR-T 細(xì)胞療法先后獲得 FDA 批準(zhǔn)，最近一款獲批療法為楊森和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的 Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）。在血液癌癥的早期成功基礎(chǔ)上，細(xì)胞治療領(lǐng)域仍在不斷發(fā)展，使用其他免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞類型的新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。

然而，抗癌細(xì)胞療法領(lǐng)域仍然面臨多重挑戰(zhàn)，比如靶向?qū)嶓w瘤的有效性和生產(chǎn)流程的復(fù)雜性等等，它們影響了細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。

近日，Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)表的一篇報(bào)告中，來自紐約癌癥研究所（Cancer Research Institute）和 IQVIA 的研究人員對(duì)全球抗癌細(xì)胞療法管線和臨床開發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了盤點(diǎn)，這篇文章同時(shí)描述了在真實(shí)世界中阻礙細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用的挑戰(zhàn)。

創(chuàng)新細(xì)胞類型和即用型細(xì)胞療法發(fā)展迅速

截至2022年4月15日，全球免疫腫瘤學(xué)管線中有2756種處于活躍開發(fā)狀態(tài)的細(xì)胞療法，比2021年同期增長(zhǎng)36%。與2020年至2021年43%的增長(zhǎng)率和2019年至2020年61%的增長(zhǎng)率相比，增長(zhǎng)速度略有放緩。

CAR-T 細(xì)胞療法仍然數(shù)目最多，不過比去年相比增長(zhǎng)24%，低于2020年至2021年38%的增幅?；谧匀粴?/span>（NK）細(xì)胞的療法增長(zhǎng)幅度也放緩，在過去一年中增長(zhǎng)了55%（與前一年的65%相比）。

相比之下，使用非 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的其它細(xì)胞療法（如樹突狀細(xì)胞、干細(xì)胞或髓系細(xì)胞等）今年增長(zhǎng)了129%，與2020年至2021年的37%相比，增長(zhǎng)迅速。其中，基于抗原呈遞細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞，和干細(xì)胞的細(xì)胞療法占50%以上。

細(xì)胞療法管線一覽

過去一年里，同種異體療法的發(fā)展速度比自體療法更快（33% vs. 23%），尤其是臨床前同種異體療法增幅接近40%。這可能由于 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞更適用于同種異體療法的開發(fā)。同種異體療法有望解決自體療法生產(chǎn)過程中面對(duì)的多重挑戰(zhàn)。

同種異體和自體細(xì)胞療法管線發(fā)展趨勢(shì)

哪些靶點(diǎn)最熱門？

在血液癌癥中，CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最常見的靶標(biāo)。靶向一些新靶標(biāo)的細(xì)胞療法出現(xiàn)了顯著的增長(zhǎng)，如 GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和 CD7（+78%）。在實(shí)體瘤中，未披露的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、HER2和間皮素（MSLN）仍然是最常見的靶向蛋白。有些靶標(biāo)盡管仍然相對(duì)不常見，但與2021年相比，已經(jīng)顯示出急劇增長(zhǎng)，包括 CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和 KRAS（+125%）。

靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的細(xì)胞療法增長(zhǎng)了220%，主要由于基于其它細(xì)胞類型的療法數(shù)目從2021年的20種增長(zhǎng)到2022年的99種，漲幅超過400%。如上所述，這些細(xì)胞類型主要包括抗原呈遞細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞，和干細(xì)胞。這些療法可能并不通過靶向單一靶點(diǎn)來行使它們的抗癌功能。治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法不但需要遷移到實(shí)體瘤中，還需要克服具有免疫抑制功能的腫瘤微環(huán)境。這些基于其它細(xì)胞類型的細(xì)胞療法可能代表著改造腫瘤微環(huán)境的一個(gè)研發(fā)方向。

血液癌癥和實(shí)體瘤細(xì)胞療法的主要靶點(diǎn)

實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)漲幅超過血液癌癥

根據(jù)從 ClinicalTrials.gov 提取的數(shù)據(jù)，截至2022年4月，有近1800項(xiàng)正在進(jìn)行的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)，與去年相比增加了33%。雖然臨床試驗(yàn)仍然側(cè)重于治療血液癌癥，但是治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)占總數(shù)的43%，并且與去年相比增幅為44%，達(dá)到歷史最高，也超過了血液癌癥的臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)幅度（從2021年至2022年為25%）。這一數(shù)據(jù)也體現(xiàn)了細(xì)胞療法領(lǐng)域向治療實(shí)體瘤擴(kuò)展的趨勢(shì)。

細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

CAR-T 細(xì)胞療法真實(shí)世界應(yīng)用面對(duì)的挑戰(zhàn)

隨著越來越多的 CAR-T 療法獲得批準(zhǔn)上市，更多患者是否獲得了 CAR-T 療法的治療？作者根據(jù) IQVIA 對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)和處方數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，在2021年每個(gè)月接受 CAR-T 療法治療的患者人數(shù)和2020年下半年差不多。這意味著 CAR-T 療法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用與監(jiān)管批準(zhǔn)相比存在滯后。

為了進(jìn)一步了解阻礙 CAR-T 療法應(yīng)用的障礙，作者收集了100位社區(qū)腫瘤學(xué)家（他們沒有進(jìn)行 CAR-T 細(xì)胞治療的設(shè)施）和50名 CAR-T 細(xì)胞療法?？浦行哪[瘤學(xué)家對(duì)治療、轉(zhuǎn)診決策和對(duì)細(xì)胞療法的看法。

社區(qū)腫瘤學(xué)家表示，未將患者轉(zhuǎn)診至細(xì)胞治療中心的三大原因包括患者的健康狀況（44%）、費(fèi)用（37%）和患者前往治療的地理距離（32%）。

細(xì)胞療法?？浦行哪[瘤學(xué)家的反饋顯示，費(fèi)用是癌癥患者接受細(xì)胞治療的主要障礙（65%），其次是患者入選資格和/或健康狀況（63%），以及疾病進(jìn)展（54%）。此外，?？浦委熤行?strong>高達(dá)35%的腫瘤學(xué)家指出，即便符合要求，很多患者仍然需要排隊(duì)等待獲得治療的機(jī)會(huì)。

這些反饋也與自體 CAR-T 療法需要從患者體內(nèi)獲得 T 細(xì)胞（病情嚴(yán)重的患者無法提供合格的 T 細(xì)胞），制造流程復(fù)雜（導(dǎo)致成本高，患者在等待療法制造時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展）的特征相符。值得一提的是，業(yè)界對(duì)自體細(xì)胞療法的這些局限也已有了深刻的認(rèn)識(shí)，加快 CAR-T 療法制造速度，開發(fā)即用型細(xì)胞療法，以及直接在患者體內(nèi)制造 CAR-T 細(xì)胞的研究都旨在解決這些影響細(xì)胞療法應(yīng)用的挑戰(zhàn)。期待這些研究方向早日開花結(jié)果，讓更多癌癥患者能夠從細(xì)胞療法中獲益。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/d41573-022-00095-1