HPV 是無(wú)包膜的小型雙鏈環(huán)狀 DNA 病毒，其持續(xù)感染與尖銳濕疣、宮頸癌前病變、宮頸癌等密切相關(guān)。到目前為止，已經(jīng)鑒定出 200 多種 HPV 基因型。
根據(jù) HPV 與癌瘤的關(guān)系，可將感染肛門生殖器的 HPV 分為高危型、疑似高危型和低危型，常見(jiàn)的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 共 12 個(gè)型別；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82 共 8 個(gè)型別；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89 共 11 個(gè)型別。
其中低危型 HPV 主要引起濕疣類病變和 CIN，引起宮頸癌的概率低于 5%，而高危型 HPV 引起 CINⅡ級(jí)以上的宮頸病變的概率超過(guò) 90%。
在型別分布上，世界各國(guó)的研究報(bào)道在宮頸癌中均以 HPV 16 和 18 型為主要類別。HPV 16 具有最強(qiáng)的致癌能力，全世界 55～60% 的宮頸癌與它有關(guān)，HPV 18 是第二常見(jiàn)的致癌類型并且和 10%～15% 的宮頸癌相關(guān)。中國(guó)關(guān)于高危型 HPV 的人群感染率及型別分布的報(bào)道存在差異，尚缺乏多中心大樣本的研究。
HPV 感染過(guò)程可分為三個(gè)階段：潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期。其感染有以下特點(diǎn)：
（1）人類是 HPV 的唯一自然宿主。
（2）HPV 具有嚴(yán)格的組織特異性，主要感染皮膚及黏膜鱗狀上皮。HPV 在正常人群外陰、生殖道、肛門甚至口咽部都有一定的感染率，其感染與復(fù)制增殖依賴于上皮細(xì)胞的分化。
（3）大多數(shù)（80%）的 HPV 感染是一過(guò)性的，這是 HPV 感染最常見(jiàn)的結(jié)局。90% 的 HPV 感染在兩年內(nèi)消退，其消退的時(shí)間主要由 HPV 型別決定，低危型 HPV 感染需要 5～6 個(gè)月，高危型需要 8～24 個(gè)月，只有極少數(shù) HPV 感染者發(fā)生臨床可見(jiàn)的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和癌等。
（4）肛門生殖器官的 HPV 感染通常是性接觸傳播的。非性交途徑和通過(guò)污染物的傳播是不多見(jiàn)的，但直接皮膚接觸也被認(rèn)為是一種傳播方式。母嬰具體的傳播方式尚不明了，一般認(rèn)為新生兒感染源于產(chǎn)道接觸傳播，導(dǎo)致新生兒咽喉乳頭瘤病、結(jié)膜乳頭瘤病，但發(fā)生率不高。
（5）由于所有高危型 HPV 都以相同途徑傳播，所以同時(shí)感染多種 HPV 極為常見(jiàn)。
（6）免疫反應(yīng)在對(duì)抗 HPV 感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用，以細(xì)胞免疫為主，體液免疫僅占很小一部分。二者功能減弱會(huì)導(dǎo)致病變迅速向瘤變及癌癥轉(zhuǎn)化，研究發(fā)現(xiàn)感染 HIV 的女性常同時(shí)感染 HPV，與未感染 HIV 的女性相比，這些患者患宮頸上皮內(nèi)瘤變及進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸癌的可能性很大。
高危型 HPV 的基因共編碼三種早期蛋白：E5、E6、E7。E5 蛋白具有相對(duì)較弱的轉(zhuǎn)化作用，可激活膜相關(guān)性蛋白激酶。E6 和 E7 為病毒癌基因，參與并調(diào)控宿主細(xì)胞的病毒基因表達(dá)和復(fù)制。E6 蛋白與 p53 結(jié)合，E7 蛋白與 Rb 蛋白結(jié)合，導(dǎo)致這兩種抑癌基因失活，使細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)。
HPV 感染肛門生殖器和（或）口腔黏膜、皮膚的鱗狀上皮細(xì)胞后，在細(xì)胞核中復(fù)制。其 DNA 片段可以持續(xù)存在于染色體外，不引起任何病變，或只引起良性病變，如尖銳濕疣或輕度不典型增生等，但癌變則與病毒 DNA 整合入宿主細(xì)胞染色體密切相關(guān)。
年輕女性在開始性生活后短期內(nèi)就會(huì)招致 HPV 感染，但性生活是 HPV 感染主要途徑，不是唯一途徑。
性生活頻率不是導(dǎo)致宮頸病變的主要危險(xiǎn)因素，而性伴侶的數(shù)目是影響 HPV 感染、宮頸癌前病變和宮頸癌的主要因素。
有研究發(fā)現(xiàn)使用避孕套可輕度降低女性感染 HPV 的機(jī)會(huì)，但總體來(lái)說(shuō)避孕套對(duì) HPV 的影響極為有限，因?yàn)楸茉刑子袝r(shí)并不能遮住所有生殖器皮膚。
男性因素也在 HPV 感染甚至宮頸癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用，男性陰莖 HPV 的存在可使其女性性伴侶宮頸受感染的危險(xiǎn)增加 9 倍，有研究指出：既往性伴侶死于宮頸癌的男性，其現(xiàn)有性伴侶發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高；性伴侶有冶游史時(shí)，女性發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)也增高；男性包皮環(huán)切術(shù)可降低性伴侶 HPV 的感染風(fēng)險(xiǎn)，已接受包皮環(huán)切術(shù)的男性，即使有多個(gè)性伴侶，其性伴侶發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)也較低。
女性第一次性生活的年齡也很重要，首次性交年齡越小，HPV 感染率越高。
我國(guó)的普查資料表明，小于 30 歲的已婚婦女，宮頸癌少見(jiàn)，30 歲以后隨著年齡的增加，宮頸癌發(fā)病率明顯升高，55～65 歲是高發(fā)年齡組，65 歲以后呈下降趨勢(shì)。但近年來(lái)宮頸癌發(fā)病逐年出現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。約 96% 的宮頸癌患者體內(nèi)可檢出高危型 HPV，HPV 已被視為宮頸癌發(fā)病的首要因素。
宮頸癌的發(fā)生一般需要經(jīng)過(guò)四個(gè)階段：HPV 感染，持續(xù)性病毒感染引起宮頸上皮細(xì)胞病變，持續(xù)性病毒感染引起宮頸癌前病變，宮頸浸潤(rùn)癌。
需要明確的是 HPV 的持續(xù)性感染是宮頸病變發(fā)展為 CINⅡ-Ⅲ甚至宮頸癌的必要條件。單純 HPV 感染并不意味著一定會(huì)發(fā)生宮頸癌，從 HPV 感染發(fā)展至浸潤(rùn)性宮頸癌的平均時(shí)間需要 25～30 年，這是一個(gè)由量變到質(zhì)變，漸變到突變的漫長(zhǎng)過(guò)程。
對(duì)于 HPV 持續(xù)感染的女性，吸煙是發(fā)生重度宮頸上皮內(nèi)瘤變的協(xié)同因素。在感染高危型 HPV 女性中進(jìn)行病例對(duì)照和隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，吸煙女性宮頸癌發(fā)生率高于不吸煙者。
2012 年 ACS/ASCCP/ASCP 宮頸癌預(yù)防及早期診斷篩查指南建議宮頸癌篩查應(yīng)在 21 歲開始。
對(duì)于年齡＜21 歲女性，無(wú)論是否性生活或其他危險(xiǎn)因素均不應(yīng)篩查。因＜21 歲女性患宮頸癌罕見(jiàn)，不需要通過(guò)細(xì)胞學(xué)篩查來(lái)防護(hù)。相反，篩查可導(dǎo)致不必要的評(píng)價(jià)和治療潛在的癌前病變，并可因過(guò)度治療增加宮頸管狹窄、縮短等，進(jìn)而引起生育方面的風(fēng)險(xiǎn)。
21～29 歲的女性，建議每三年進(jìn)行一次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查。21～29 歲婦女 HPV 感染率很高，但宮頸癌發(fā)生率很低，ASCCP 新指南不推薦在該時(shí)間段使用 HPV 檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查，無(wú)論是作為一個(gè)獨(dú)立的篩查或者是與細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合篩查。
30～65 歲女性，最好每 5 年行一次細(xì)胞學(xué)+HPV 聯(lián)合檢測(cè)，或者每 3 年一次細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查。30 歲及以上人群如果細(xì)胞學(xué)篩查陰性并且高危型 HPV 檢測(cè)陰性，那么未來(lái) 4～6 年內(nèi)發(fā)生 CINⅡ或Ⅲ的幾率非常低。
無(wú)論采用何種方式的篩查，當(dāng)既往有足夠多的陰性篩查結(jié)果，且沒(méi)有 CIN2 或以上病變的歷史時(shí)， >65 歲就應(yīng)該停止篩查。足夠多的陰性篩查結(jié)果定義為：在過(guò)去 10 年內(nèi)連續(xù) 3 次細(xì)胞學(xué)結(jié)果陰性或連續(xù) 2 次聯(lián)合篩查陰性，且最近的一次篩查在 5 年之內(nèi)。既往有 CINⅡ或Ⅲ或原位腺癌的患者應(yīng)該在上述病變消退或治療后繼續(xù)篩查足夠 20 年，哪怕超過(guò)了 65 歲的年齡界限。
30 歲以上的細(xì)胞學(xué)檢查陰性而 HPV 檢測(cè)陽(yáng)性的病例應(yīng)該采用如下之一的處理：（1）一年后重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)。如果重復(fù)檢測(cè)的結(jié)果為 ASC-US 或更高級(jí)別病變，或 HPV 依舊陽(yáng)性，應(yīng)該行陰道鏡檢查。否則，3 年后重復(fù)聯(lián)合篩查。（2）即刻行 HPV16 和 18 分型。任何一個(gè)高危型陽(yáng)性則行陰道鏡。高危型分型陰性則 1 年后重復(fù)聯(lián)合檢測(cè)。如圖所示：
HPV 疫苗是人類首次嘗試通過(guò)疫苗消滅一種癌癥，具有劃時(shí)代的意義。HPV 疫苗分為治療性 HPV 疫苗和預(yù)防性 HPV 疫苗，治療性 HPV 疫苗正在研發(fā)階段，預(yù)防性 HPV 疫苗已經(jīng)上市。
目前 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了三種 HPV 疫苗以有效的預(yù)防 HPV 感染，分別是默克公司的 Gardasil（佳達(dá)修）及 GARDASIL?9（佳達(dá)修，九價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗）和葛蘭素史克的 Cervarix。Gardasil 為覆蓋 HPV-16、18、6、11 的四價(jià)疫苗，GARDASIL?9 為覆蓋 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九價(jià)疫苗，Cervarix 為覆蓋 HPV16 和 18 的二價(jià)疫苗。其中 GARDASIL?9 為 2014 年方獲批準(zhǔn)的新疫苗。
HPV 疫苗通常分 3 次給藥注射，共需要 6 個(gè)月左右的時(shí)間完成，即開始的第 1 次、第 2 個(gè)月注射第 2 次，6 個(gè)月后注射最后一次。
美國(guó)疾控中心和美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦 9～26 歲女性接受疫苗接種，HIV 感染的 9～26 歲女性也建議接種 HPV 疫苗。鼓勵(lì)女孩在暴露于 HPV 年齡來(lái)到前就進(jìn)行 HPV 疫苗接種。當(dāng)然，年齡的限制并非絕對(duì)的，關(guān)鍵是看有沒(méi)有性生活，HPV 疫苗對(duì)于無(wú)性生活史的女性效果最佳，有性生活后 HPV 感染的機(jī)會(huì)增大，注射疫苗的預(yù)防作用會(huì)降低。
需要知道的是注射疫苗并不能完全預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。2 價(jià)和 4 價(jià)的疫苗只能免疫 2 種最致癌的 HPV 高危型，即 HPV16 和 18 型。這兩種 HPV 亞型和超過(guò) 75% 的宮頸癌有關(guān)。
然而，盡管數(shù)據(jù)顯示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 針對(duì) HPV16 和 18 造成的 CIN，但是另有 30% 的宮頸癌來(lái)自于疫苗尚未覆蓋的其他 HPV 高危亞型。9 價(jià)疫苗雖然可以額外提供另外 5 種高危型的免疫，但是依舊不能覆蓋所有高危亞型。
據(jù)估計(jì)，大約在全面接種疫苗 20 年后才會(huì)出現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。在這一天來(lái)臨之前，宮頸癌篩查依舊是預(yù)防宮頸癌的最佳方法，且篩查建議和 HPV 疫苗的接種狀態(tài)無(wú)關(guān)。也就是說(shuō)盡管 HPV 疫苗是宮頸癌預(yù)防的重要一步，但是還不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查。
特別感謝
丁香園原創(chuàng)作者楊孝明 上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院
編輯：高瑞秋
關(guān)于HPV疫苗
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