有著 60 多年歷史的抗甲狀腺藥物（Antithyroid Drugs，ATD），是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的重要武器之一，國內(nèi)常用甲巰咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU）。
雖說 ATD 整體上是安全的，但用藥時大家都會小心翼翼，因為其不良反應(yīng)較多，嚴(yán)重者甚至致命。一項系統(tǒng)回顧研究納入 667 例接受 ATD 治療的 Graves 病患者，發(fā)現(xiàn) 13% 的患者發(fā)生過不良反應(yīng)。ATD 的不良反應(yīng)可分為皮膚變態(tài)反應(yīng)型、粒細(xì)胞減少型、肝損害型、小血管炎型以及罕見型。
ATD 治療甲亢的路途漫漫，應(yīng)對不良反應(yīng)，我們?nèi)绾我娬胁鹫校?br>
皮膚變態(tài)反應(yīng)型
表現(xiàn)：有輕微和嚴(yán)重之分，前者如皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱等，后者如剝脫性皮炎。
特點(diǎn)：發(fā)生于治療后的 18～22 天（中位數(shù)），相對多見于 PTU 或高劑量 MMI（≥ 30 mg/d）。皮疹可見全身性或局部性，局部性皮疹好發(fā)于軀干。
支招：
注意詢問患者既往有無其它過敏性疾病，以便鑒別。
輕微變態(tài)反應(yīng)無需停用 ATD，同時給予抗組胺藥物治療，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。
MMI 相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，可重新評估后調(diào)整藥量。
輕微變態(tài)反應(yīng)持續(xù)者，更換成另一種 ATD 也是選擇之一，或者進(jìn)行放射碘以及手術(shù)治療。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者需停藥，除了放射碘和手術(shù)治療，別無他選。
粒細(xì)胞減少型
表現(xiàn)：由粒細(xì)胞減少導(dǎo)致乏力、發(fā)熱、咽痛等，嚴(yán)重時出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏（＜0.5×109/L），甚至危及生命。
特點(diǎn)：多發(fā)生于治療后的 1～3 個月，發(fā)生率約 0.2%～0.5%，相對低劑量 MMI，任何劑量的 PTU 更易引起粒細(xì)胞減少或缺乏。
支招：
由于甲亢本身也可引起粒細(xì)胞減少，故治療甲亢前要檢查血常規(guī)，以便鑒別。
2016 年美國指南對常規(guī)監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)量無法作出推薦或反對，但依據(jù)其發(fā)生特點(diǎn)，治療前 3 個月內(nèi)規(guī)律監(jiān)測還是有必要，頻率約每 1～2 周 1 次。
中性粒細(xì)胞不低于 1.5×109/L 時，通常不需停 ATD，可減少其劑量，予以口服升高白細(xì)胞藥物如利可君、鯊肝醇等，粒細(xì)胞可回升，嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)。
發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥時，立即停用 ATD，不可換藥，因 PTU 和 MMI 有交叉反應(yīng)，二者均可導(dǎo)致。
粒細(xì)胞難以回升及缺乏者，可予重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (rhGM-CSF)，每日劑量為皮下注射 3～5 μg/kg，粒細(xì)胞正常時停用。若無效可考慮小劑量糖皮質(zhì)激素（20～40 mg/d），前提是細(xì)菌或真菌感染得到有力控制。
發(fā)熱患者及時行血尿培養(yǎng)、咽拭子、痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查，尋找并清除感染灶。粒細(xì)胞缺乏者無菌隔離。
肝損傷型
表現(xiàn)：右上腹脹痛、乏力、納差、食欲不振、惡心、嘔吐，重癥出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。
特點(diǎn)：多發(fā)生于治療后的 4 個月內(nèi)。肝損傷包括膽汁淤積性黃疸、肝細(xì)胞損傷引起的肝酶升高甚至致命性肝壞死，均可見于 MMI 或 PTU 治療。
只是 MMI 引起膽汁淤積性黃疸多見；PTU 造成肝酶升高、肝壞死幾率更高，而且發(fā)病突然、進(jìn)展迅速，兒童甲亢患者給予 PTU 后比成人更易發(fā)生肝損害。
支招：
甲亢、病毒性肝炎、其它藥物均可引起肝損傷，ATD 治療前常規(guī)檢測肝功能以便鑒別，在肝功能正常后方可用藥。
如有上述肝損害癥狀立即檢測肝功能。肝損害顯著（肝酶超過正常上限 3 倍或血清總膽紅素超過正常上限 2.5 倍）時，立即停藥，護(hù)肝治療，每周監(jiān)測 1 次肝功能至緩解。
ATD 僅引起肝功能輕度異常時，常無癥狀，持續(xù)時間較短，不需停藥，可減少 ATD 劑量繼續(xù)治療（若在使用 PTU 可轉(zhuǎn)換為 MMI），加用保肝藥物，密切觀察肝功能情況。
護(hù)肝以臥床休息，靜脈點(diǎn)滴如復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素及營養(yǎng)支持、維生素 C、維生素 B 等藥物治療為主。無效時可采用血漿置換、肝臟移植等。
2016 年美國指南對常規(guī)監(jiān)測肝功能無法作出推薦或反對，但依據(jù)其發(fā)生特點(diǎn)，治療前 4 個月內(nèi)規(guī)律監(jiān)測還是有必要，頻率約每 2～4 周 1 次。一旦出現(xiàn)上述癥狀表現(xiàn)要立即肝功能。
小血管炎型
表現(xiàn)：多系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，以及咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、貧血等肺腎損害表現(xiàn)。
特點(diǎn)：隨著 ATD 治療時間延長，發(fā)生風(fēng)險增加（而非治療初期），常見于 PTU 治療，少數(shù)見于 MMI 治療?；颊咭嗫赡軆H ANCA 陽性而進(jìn)展至臨床小血管炎。兒童比成人更易受到 PTU 相關(guān)性小血管炎的青睞。
支招：
一旦懷疑本型，應(yīng)停用 ATD。診斷首先取決于腎臟等病理活檢對血管炎的診斷和 ANCA 等相關(guān)抗體的檢測，同時結(jié)合既往史（如有無腎病），判斷與藥物的相關(guān)性。
確診后予以糖皮質(zhì)激素治療，必要時加用免疫抑制劑，對于僅 ANCA 陽性而無系統(tǒng)損害者應(yīng)密切隨訪。
考慮放射碘或手術(shù)治療甲亢。
罕見型
表現(xiàn)：出現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征，表現(xiàn)自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體；消化道反應(yīng)，如胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退。
特點(diǎn)：本型十分少見，另外胰島素自身免疫綜合征見于使用 MMI 者。
支招：
對癥處理即可，減少 ATD 劑量可逐漸緩解，必要時停藥。
三點(diǎn)提醒
對于非妊娠成人、兒童甲亢，ATD 治療首先 MMI，治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝功能，并與患者充分溝通，告知其不良反應(yīng)風(fēng)險及注意
2016 年美國指南推薦 MMI 的起始劑量應(yīng)根據(jù) FT4 水平確定：FT4 水平在正常上限 1～1.5 倍時，MMI 起始劑量 5～10 mg/d；FT4 水平在正常上限 1.5～2 倍時，MMI 起始劑量 10～20 mg/d；FT4 水平在正常上限 2～3 倍時，MMI 起始劑量 30～40 g/d。
具體仍需個體化。MMI 的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。我個人的經(jīng)驗是 MMI ≤ 20 mg/d 安全有效。
不良反應(yīng)以皮膚反應(yīng)多見，其次是粒細(xì)胞減少和肝損傷。如遇不良反應(yīng)，不必草木皆兵，一概停用 ATD，根據(jù)情況見招拆招。
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