膳食纖維搭配益生菌，奇點(diǎn)糕就想問(wèn)問(wèn)是誰(shuí)的減肥DNA又動(dòng)了！
我們都知道膳食纖維和益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群平衡，促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)與營(yíng)養(yǎng)吸收，之前奇點(diǎn)糕也跟大家一起見(jiàn)證過(guò)膳食纖維降血壓、利認(rèn)知、助免疫等強(qiáng)大功能[1-3]，但是，同為腸菌調(diào)節(jié)器的益生菌，好像還沒(méi)仔細(xì)研究過(guò)……
近日，來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的Jennifer A. Wargo和Carrie R. Daniel團(tuán)隊(duì)，以及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Giorgio Trinchieri團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上合作發(fā)表了重大研究成果[4]。
研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者攝入膳食纖維和益生菌后對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)療法的反應(yīng)并不相同，即攝入高膳食纖維與無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善相關(guān)，而使用益生菌卻出現(xiàn)了抗腫瘤免疫力受損的現(xiàn)象。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功躋身癌癥治療領(lǐng)域內(nèi)頂流的同時(shí)，科學(xué)家們也掌握了一些腸道菌群影響ICI治療效果的蛛絲馬跡，并且很快在眾多人類隊(duì)列和臨床前模型中得到證實(shí)[5-7]，但膳食纖維和益生菌等此類調(diào)節(jié)腸道菌群的因素是否也會(huì)影響癌癥患者對(duì)ICI的治療反應(yīng)卻沒(méi)有定論。
為此，研究人員分析了438位黑色素瘤患者的糞便微生物，并對(duì)其腸道菌群概況、飲食習(xí)慣和益生菌使用與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。
研究的總體方案
這些患者大多數(shù)正在接受系統(tǒng)治療，接受ICI治療的晚期黑色素瘤患者共158位，最常見(jiàn)的是抗PD-1療法，具有可評(píng)估的治療反應(yīng)的患者共計(jì)293位。
研究人員對(duì)整個(gè)隊(duì)列中反應(yīng)者(n=193，R)與無(wú)反應(yīng)者(n=100，NR)的腸道菌群組成進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)者腸道里瘤胃球菌科的豐度顯著高于無(wú)反應(yīng)者，但腸菌的總體組成并無(wú)差異。
反應(yīng)者與無(wú)反應(yīng)者腸道菌群相對(duì)豐度比較的火山圖
腸菌能夠影響免疫治療效果，那么以調(diào)節(jié)腸菌出名的益生菌又影響幾何？
據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受ICI治療的患者中有31%報(bào)告說(shuō)過(guò)去一個(gè)月補(bǔ)充過(guò)益生菌，研究人員便評(píng)估了使用益生菌與ICI治療效果之間的關(guān)系，但非常遺憾，無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是治療反應(yīng)率，都沒(méi)有觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
使用與不使用益生菌患者的無(wú)進(jìn)展生存期比較
這樣的結(jié)果對(duì)研究人員來(lái)說(shuō)是情理之外意料之中的，因?yàn)樗麄兒髞?lái)復(fù)盤(pán)時(shí)考慮到可能有患者規(guī)模的限制以及益生菌補(bǔ)充劑的異質(zhì)性等因素影響，于是很快又投入了新的研究工作——在臨床前模型中探索益生菌的使用對(duì)ICI治療效果的影響。
臨床前模型的方案設(shè)計(jì)
首先，研究人員給無(wú)菌小鼠移植了抗PD-1抗體應(yīng)答患者的糞便，隨后給小鼠口服長(zhǎng)雙歧桿菌或鼠李糖乳桿菌，另設(shè)無(wú)菌水作為對(duì)照組。一段時(shí)間后給小鼠皮下接種黑色素瘤，并用抗PD-L1療法進(jìn)行治療。
研究人員發(fā)現(xiàn)，服用益生菌小鼠的腫瘤體積明顯更大。
不同飼養(yǎng)方式下小鼠的腫瘤生長(zhǎng)曲線
但僅通過(guò)腫瘤體積來(lái)判斷益生菌使用對(duì)ICI治療效力的影響未免過(guò)于草率，所以研究人員緊接著對(duì)各組小鼠的腫瘤免疫浸潤(rùn)進(jìn)行了分析。
與對(duì)照組相比，使用益生菌的小鼠腫瘤中干擾素－γ (IFN－γ)陽(yáng)性CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)比例明顯降低；另外，雖然三組小鼠的IFN－γ陽(yáng)性CD4+ T細(xì)胞沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是益生菌補(bǔ)充組的比例有下降的趨勢(shì)；流式分析也證實(shí)了益生菌組小鼠的細(xì)胞毒性T細(xì)胞比例降低。
這些研究數(shù)據(jù)指向了同一個(gè)結(jié)論：使用益生菌會(huì)導(dǎo)致ICI治療效果受損。
不同飼養(yǎng)方式下荷瘤小鼠的腫瘤免疫浸潤(rùn)分析
此外，研究過(guò)程中科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象，從應(yīng)答患者隊(duì)列中鑒定出豐度較高的腸道菌群種類都跟淀粉降解和纖維發(fā)酵有關(guān)，于是他們?cè)u(píng)估了膳食纖維攝入量對(duì)ICI治療反應(yīng)的影響。
結(jié)果顯示，約30%的患者達(dá)到了攝入充足的設(shè)定閾值，與攝入不足的患者相比，他們的無(wú)進(jìn)展生存期明顯得到改善。由此看來(lái)，膳食纖維攝入充足對(duì)ICI治療效果有正向作用。
膳食纖維攝入量不同對(duì)接受ICI治療患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響
考慮到益生菌與膳食纖維之間的潛在關(guān)聯(lián)，研究人員對(duì)膳食纖維和益生菌對(duì)ICI治療效果的綜合影響進(jìn)行了研究，通過(guò)比較四組患者的組合變量潛在的累加效應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了以上的研究結(jié)果，即攝入充足的膳食纖維并且不接受益生菌補(bǔ)充的患者對(duì)ICI治療的反應(yīng)更高，無(wú)進(jìn)展生存期更持久。
即使臨床結(jié)果已經(jīng)支持了研究人員的結(jié)論，但本著嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑瓌t，研究人員還建立了臨床前模型繼續(xù)探究，分別對(duì)接受抗PD-1治療的無(wú)菌小鼠提供富含纖維(17.6%)或低纖維(2%)飲食。
研究發(fā)現(xiàn)，高膳食纖維組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)比較遲緩，此外，兩種飲食對(duì)無(wú)菌小鼠的治療反應(yīng)影響并不明顯，研究人員便推測(cè)這種飲食干預(yù)免疫治療效果的影響可能依賴于腸道菌群。
膳食纖維攝入量對(duì)治療期無(wú)菌小鼠腫瘤生長(zhǎng)情況的影響
進(jìn)一步分析小鼠的腸道菌群、腫瘤免疫浸潤(rùn)以及小分子代謝物，結(jié)果表明瘤胃球菌可能通過(guò)發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生了一系列短鏈脂肪酸和丙酸鹽等小分子代謝物，后者會(huì)直接影響T細(xì)胞的浸潤(rùn)比例和活化途徑，這正是攝入高膳食纖維提高免疫治療反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制。
其實(shí)腸道菌群通過(guò)小分子代謝物調(diào)節(jié)免疫治療的研究早有報(bào)道[5, 8-9]，奇點(diǎn)糕也緊跟時(shí)事做了分享，但這項(xiàng)研究絕不是在做無(wú)謂的重復(fù)工作。
我們能看到人類隊(duì)列中未知的混雜因素太多，雖難以得出明確的因果關(guān)系，但臨床前模型的研究結(jié)果依然對(duì)臨床癌癥患者的治療具指導(dǎo)意義。首先，接受ICI療法的患者應(yīng)謹(jǐn)慎考慮飲食營(yíng)養(yǎng)配比和益生菌補(bǔ)充，避免損傷免疫治療的效果；另外，在評(píng)估臨床治療策略時(shí)，醫(yī)生應(yīng)深入了解腸道菌群等因素的蝴蝶效應(yīng)，及時(shí)針對(duì)性調(diào)整治療方案。
參考文獻(xiàn)：
1. Seidelmann S B, Claggett B, Cheng S, et al. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis[J]. The Lancet Public Health, 2018, 3(9): e419-e428. doi:10.1016/S2468-2667(18)30135-X
2. Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, et al. Deficiency of Prebiotic Fiber and Insufficient Signaling Through Gut Metabolite-Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease. Circulation. 2020;141(17):1393-1403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081
3. Shi H, Ge X, Ma X, et al. A fiber-deprived diet causes cognitive impairment and hippocampal microglia-mediated synaptic loss through the gut microbiota and metabolites. Microbiome. 2021;9(1):223. Published 2021 Nov 11. doi:10.1186/s40168-021-01172-0.
4. Spencer CN, McQuade JL, Gopalakrishnan V, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021;374(6575):1632-1640. doi:10.1126/science.aaz7015
5. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97.
6. Matson V, Fessler J, Bao R, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018;359(6371):104-108. doi:10.1126/science.aao3290
7. Andrews MC, Duong CPM, Gopalakrishnan V, et al. Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade. Nat Med. 2021;27(8):1432-1441. doi:10.1038/s41591-021-01406-6
8. Lam KC, Araya RE, Huang A, et al. Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment. Cell. 2021;184(21):5338-5356.e21. doi:10.1016/j.cell.2021.09.019
9. Han K, Nam J, Xu J, et al. Generation of systemic antitumour immunity via the in situ modulation of the gut microbiome by an orally administered inulin gel. Nat Biomed Eng. 2021;5(11):1377-1388. doi:10.1038/s41551-021-00749-2
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