另外，今天是5月11日，也是傳說中所謂“世界防治肥胖日”的一個版本，而這個日子像迷一樣----到處都找不到這個疾病日的來源，其他似乎還有10月11日，和2020年后提前至3月4日（WHO總干事曾留言）；而511顯然具有濃厚的本土氣息，也許是“我要瘦/腰（511）”的代名詞

傳說中WHO認定的“肥胖日”似乎并不存在

但各種肥胖日不少，也體現(xiàn)出肥胖的重要性

CK's Endocrine Notes NRDP2020

2020疾病導論系列

肥胖

Obesity

陳康 編譯

摘要

肥胖者過多的脂肪沉積有多種病因，但被廣泛認為是能量攝入和消耗之間不平衡的結果。盡管有特定的公共衛(wèi)生政策和針對個人的治療努力來對抗肥胖流行，但全世界仍有超過20億人超重或肥胖。中樞神經(jīng)系統(tǒng)回路、能量物質周轉和代謝以及脂肪組織體內(nèi)平衡對于理解體重過度增加和相關共病很重要。肥胖對生活質量有著深遠的影響，即使是看似健康肥胖者也是如此。飲食、體育活動或鍛煉以及生活方式的改變是肥胖治療的基石，但藥物和減重手術變得越來越重要。家族史、食物環(huán)境、文化偏好、對食物反應不良、圍產(chǎn)期營養(yǎng)、既往或當前合并疾病和身體活動模式是醫(yī)務人員在治療肥胖個體時要考慮的相關因素。還需要了解，臨床醫(yī)生和其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員通常沒有能力解決當前肥胖流行的重要環(huán)境和社會經(jīng)濟驅動因素，但相關研究努力可能影響當前公共衛(wèi)生政策或環(huán)境。最后需要強調的是，理解表觀遺傳和遺傳因素以及利用“組學”技術的代謝途徑，可以在精確治療肥胖方面發(fā)揮非常重要的作用。

各部分快速鏈接：

• 疾病導論系列 l 2020肥胖-概述、流程病學和風險因素**

• 疾病導論系列 l 2020肥胖-機制和病理生理**
  

• 疾病導論系列 l 2020肥胖-診斷、評估和預防**

• 疾病導論系列 l 2020肥胖-治療和管理**
  

概述

許多人認為肥胖是21世紀的流行?。↙ancet 387,1377–1396 (2016)），其定義是體重與身高不成比例，脂肪組織過度堆積，通常伴有輕度慢性全身炎癥。肥胖與2型糖尿病、心血管疾病、某些類型癌癥和其他不良病理狀況的發(fā)生和進展有關（Curr. Obes. Rep. 4, 363–370 (2015).）.這些共病中部分會被認為代謝綜合征的特征，代謝綜合征是心血管疾病和2型糖尿病的普遍危險因素(BOX 1)。

能量守恒（熱力學第一定律）中所周知，據(jù)此，脂肪沉積的增加是熱量攝入和能量消耗之間不平衡的結果。根據(jù)這種觀點，肥胖是低體力活動(久坐不動的生活方式)和過度進食高能量食物的結果，超出個人需求。但肥胖的病因更加復雜。事實上，要理解肥胖，必須考慮社會經(jīng)濟地位、環(huán)境和個人行為以及基因型-表型相互作用等因素，因為所有這些因素都會影響食物攝入、營養(yǎng)物質周轉、產(chǎn)熱、脂肪酸從儲存到氧化的脂質利用，以及區(qū)域脂肪庫與非脂肪組織的脂肪儲存差異。體重和組成的控制必須考慮能量攝入、能量消耗和脂肪沉積，這些是相互聯(lián)系的，受神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的整體調節(jié)，不同的神經(jīng)肽和激素參與其中。

幾個因素改變這些調節(jié)過程（Lancet 387, 1377–1396 (2016)）：

• 環(huán)境因素(例如，缺乏睡眠或輪班工作和環(huán)境溫度)、

• 總體飲食質量、

• 體力活動水平、

• 腸道微生物群、

• 內(nèi)分泌干擾物(即干擾內(nèi)分泌調節(jié)的化學物質)、

• 生殖因素(例如，肥胖影響人群生育能力)、

• 藥物

• 宮內(nèi)效應

• 表觀遺傳代際效應。

在研究肥胖時遇到的另一個困難是各肥胖個體之間存在顯著異質性。肥胖連續(xù)譜系的兩端類型是皮下肥胖和內(nèi)臟肥胖，皮下肥胖通常在臀部和大腿區(qū)域周圍可發(fā)現(xiàn)過量皮下脂肪(梨狀體型或女性中更常見的女性型肥胖gynoid obesity)，內(nèi)臟肥胖的脂肪(主要是腸系膜脂肪組織)主要集中在腹部區(qū)域(蘋果狀體型或雄性型肥胖android obesity)。內(nèi)臟肥胖在男性中更常見，在健康方面更有害，特別是影響心血管風險。

為了確定一個人是否肥胖以及肥胖到什么程度，已設計研究不同的評估方法，包括（Obes. Rev. 16, 282–294 (2015)）：

• 基于人體測量學參數(shù)的方法

• 基于生物電阻抗分析方法、

• 密度測定方法；

• 基于成像的方法。

盡管體重指數(shù)（BMI）并不精確，但最常用。體重指數(shù)粗略估計肥胖程度，根據(jù)個人體重（Kg）除以身高的平方(單位m2)的指數(shù)來確定超重和肥胖。世衛(wèi)組織使用體重指數(shù)進行分類（Circulation 126, 1301–1313 (2012).；https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight）：

• 營養(yǎng)不良定義為<18.5kg/m2；

• 正常體重為18.5-24.9kg/m2；

• 超重為25-29.9kg/m2；

• 肥胖≥30kg/m2，

• ≥40kg/m2被視為極端肥胖。

各地區(qū)或種族可能會有不同的分類標準，本文中除非特別提及，將使用上述分類。體重指數(shù)可以通過測量腰圍來區(qū)分皮下肥胖和內(nèi)臟肥胖來補充（Ann. Intern. Med. 163, 827–835 (2015).）。因為已經(jīng)表明低臀部脂肪(根據(jù)身高或腰圍校正)可能對于疾病有保護作用，所以也提出了腰臀比和腰高比來改進風險評估。然而，在實際應用過程中，因體重和身高的可比性和易于測量，導致BMI仍然是世界上最常用的肥胖指標。

在個人層面上，已研究不同方法和治療:飲食教育和控制、體育活動方案、藥物治療和減重手術。減重手術與代謝改善(包括阻止或逆轉2型糖尿病進展)相關，部分獨立于體重減輕，但也有不利影響的報道（J. Physiol. Biochem. 68, 289–304 (2012)）。

盡管數(shù)十年來一直在努力減緩肥胖流行病的發(fā)展，但當前世界肥胖或超重人口已達約39%（圖1，World Health Organization. Obesity and overweight）。這種流行所帶來的全球負擔如轉化為全球衛(wèi)生費用，相當于世界所有國家總生產(chǎn)總值（GDP）的2.8%，約為2萬億美元。為了遏制這一流行病，個體化治療和預防策略主要是針對性的精準生活方式改變，需要輔之以更廣泛的基于人口的方法和解決方案。最近，一些發(fā)達國家，如US和UK等，已經(jīng)積極開始此類研究。這項（精準干預）研究將涉及超過100萬人的基因型分析，并將與其表型進行比較。同時實施的還包括相應的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略，如減少不健康脂肪和添加糖賦稅，以及個性化的精確營養(yǎng)方法（Nat. Rev. Endocrinol. 9, 13–27 (2013)）。

圖1:全球男性和女性BMI。

本文會涉及肥胖及相關健康風險增加的病理生理學異常，如代謝綜合征特征。

BOX 1:代謝綜合征

不同地區(qū)的代謝綜合征有不同的標準定義

我國關于代謝綜合征的診斷標準，當以下五項具備三項或更多項即可診斷：

• 腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；

• 高血糖：糖尿病前期以及已確診糖尿病并治療者

• 高血壓：收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg，或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 空腹高甘油三酯血癥:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯藥物

• 空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL）降低:＜1.04mmol/L

而歐美典型的標準，如根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會IDF、美國心臟協(xié)會AHA等給出的統(tǒng)一定義和臨床標準，當下列五項標準中的三項同時出現(xiàn)時，即可診斷為代謝綜合征（Circulation 120, 1640–1645 (2009).）:

• 內(nèi)臟肥胖:在西方，男性腰圍≥94厘米，女性腰圍≥80厘米

• 高甘油三酯血癥:≥150mg/dl或服用降甘油三酯藥物

• 低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL）:男性<40mg/dl，女性< 50mg/dl

• 血壓升高:收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl（5.6mmol/L）或藥物治療降低血糖水平升高

代謝綜合征是一個概念，旨在為臨床醫(yī)生提供簡單的篩查工具，以識別可能存在胰島素抵抗和相關代謝異常的個體，這些個體主要與內(nèi)臟肥胖有關。然而，代謝綜合征的臨床應用一直受到各種挑戰(zhàn)。

流行病學

流行率和趨勢

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2014年全球估計有超過21億成人超重或肥胖。16)，其中15億超重，6.4億肥胖(圖1)。2014年，成年男性肥胖的年齡標準化患病率(一種用于比較不同年齡組人群的流行病學技術)估計為10.8%，成年女性為14.9% （N. Engl. J. Med. 375, 794–798 (2016).；Lancet 384, 766–781 (2014)）。這些數(shù)據(jù)表明，女性與更高的肥胖風險相關，而超重在男性中更為普遍。然而，2013年全球疾病負擔研究報告顯示，男性和女性的超重和肥胖患病率相似，都超過36%（Lancet 384, 766–781 (2014).）。

在美國進行的研究中，非洲裔美國人表現(xiàn)出比其他民族更高的極度肥胖比率（JAMA Intern. Med. 175, 1412–1413 (2015).）。亞洲人群的BMI值低于白人，但相對更易于內(nèi)臟脂肪沉積，這使得亞洲人群在BMI水平低于白人的情況下更容易患2型糖尿病（Am. J. Clin. Nutr. 96, 714–726 (2012).）。

1980年至2008年間，全球年齡標準化的BMI平均值每十年增加0.4 kg/m2(男性)至0.5 kg/m2(女性)（圖2）。BMI≥25kg/m2的成年人比例在1980-2013年間男性從28.8%上升至36.9%，女性從29.8%上升至38%（Lancet 384, 766–781 (2014)）。據(jù)估計，到2030年，世界成人57.8%(33億人)的BMI將達到25kg/m2或更高（Am. J. Prev. Med. 42, 563–570 (2012)）。因此，與肥胖相關的疾病負擔預計在未來數(shù)年將會增加。在許多國家和地區(qū)，不僅僅是歐美等國家，超重或肥胖的成年人數(shù)量多于正常體重的成年人（Lancet 387, 1377–1396 (2016)）(圖1). 與饑餓或營養(yǎng)不良相比，肥胖對健康的不利后果對公共健康的威脅更大（Circ.Res. 118, 1723–1735 (2016)）。

圖2:肥胖流行率演變

2013-2014年，全球肥胖兒童和青少年(2-19歲)人數(shù)估計為1.1億；自1980年以來，這個數(shù)字翻了一番。此外，2014年兒童肥胖的年齡標準化患病率估計為5% （Age standardization of rates: a new WHO standard (WHO, 2001).）。對2002-2010年歐美國家男孩和女孩(11-15歲)超重和肥胖趨勢的跨國分析表明，超重流行率穩(wěn)定，但許多國家的總體超重率較高（Eur. J. Public Health 25 (Suppl. 2), 28–32 (2015).）。兒童肥胖與成年人的代謝并發(fā)癥和慢性病有關（Am.J. Clin. Nutr. 94, 2036S–2043S (2011)）。

代謝印記

肥胖發(fā)生和進展的關鍵時期存在于產(chǎn)前、嬰兒期、兒童期和青春期(圖3). 代謝印記（Metabolic imprinting）--定義為在產(chǎn)前和新生兒期在基因組和表觀基因組水平上的代謝編程（programming of metabolism）（Br. J. Nutr. 104, S1–S25 (2010).）--可能會永久影響個體未來的疾病風險和健康（Ann. Med. 48, 456–467 (2016).）。來自縱向出生隊列的數(shù)據(jù)提供了兒童和青少年發(fā)生肥胖的估計，以及從嬰兒期到成年期對BMI的遺傳和環(huán)境影響。

圖3:肥胖發(fā)生/進展的關鍵時期

在產(chǎn)前階段，母體孕期體重過度增加，特別是在妊娠早期(前20周)，是兒童超重的危險因素。出生體重是胎兒營養(yǎng)的有價值的替代指標。胎兒時期的營養(yǎng)過剩和營養(yǎng)不足都會觸發(fā)導致后期肥胖的途徑（BMC Med. 15, 50 (2017)；Front. Neuroendocrinol. 39,3–16 (2015).）。高出生體重與高肥胖風險相關（Obes. Rev. 12, 525–542 (2011)），而低出生體重也與較高的體脂百分比相關，與BMI和青少年腹部肥胖無關（Diabetes Care 32, 2120–2122 (2009).）。

在嬰兒中，體重迅速增加也與后期（以后某個時期開始）超重的高風險有關；這在一些系統(tǒng)綜述和至少一項薈萃分析中有所總結（Paediatr. Perinat. Epidemiol. 26, 19–26 (2012).）。母親在妊娠和哺乳期間能量營養(yǎng)物質消耗的類型和數(shù)量，甚至在孕前父母雙方能量營養(yǎng)物質消耗的類型和數(shù)量，都與成年后代謝并發(fā)癥的發(fā)生有關（Am. J. Clin. Nutr. 105, 705–713 (2017).）。母乳喂養(yǎng)時間越長，晚年超重的發(fā)生率越低（Int.J. Obes. Relat. Metab. Disord. 28, 1247–1256 (2004).）。在一項隨機臨床試驗中（Am. J. Clin.Nutr. 99,1041–1051 (2014).），嬰兒配方奶粉中蛋白質含量減少與學齡時較低的BMI和肥胖風險相關，但需要進一步研究。

童年時期，肥胖反彈啟動早(圖3)與成年人的高BMI、大量皮下脂肪組織和高腰圍有關（Int. J. Obes. (Lond.) 40, 1150–1156 (2016)）。青春期是一個營養(yǎng)易感的發(fā)育階段，由于高能量和營養(yǎng)需求，生長率加快。青春期啟動時間影響B(tài)MI，并與從童年到成年的BMI變化有關，而青春期提前會增加后期肥胖發(fā)生和進展風險（Int. J. Obes. (Lond.) 37, 1036–1043 (2013).）。

危險因素

通常對于肥胖流行的主要驅動因素的認識過于簡單粗暴：如暴飲暴食和久坐不動的生活方式。每日少量的正能量平衡似乎是累積體重增加的一個重要因素，但肥胖的發(fā)病機制實際上相當復雜（Lancet 378, 826–837 (2011)）(圖4).。如要更精細的闡述，需要使用最先進的流行病學方法，如綜合生物信息學系統(tǒng)分析（大數(shù)據(jù)），來更好地理解肥胖的原因，包括行為、環(huán)境、生理、遺傳、社會和經(jīng)濟因素之間的復雜相互作用（Circ. Res. 118, 1723–1735 (2016).）。

圖4:調節(jié)能量平衡的關鍵因素

研究肥胖風險因素的復雜性之一，是人們積累體脂方式存在顯著差異。這種異質性的一個明顯例子是在任何給定的肥胖水平下，身體形態(tài)和身體脂肪區(qū)域積累的變化（體脂分布）。肥胖作為單一術語并不能解釋這種表型異質性，甚至曾有建議在英文中應用“obesities”代替“Obesity”（Am. J. Clin. Nutr. 4, 20–34 (1956))，來體現(xiàn)肥胖的非同質性。在這方面，影像和綜合生理技術，包括更好地顯示肥胖個體的表型和評估身體成分和脂肪沉積的設備(如同位素標記以確定棕色脂肪的存在)，具有重要進展。因此，未來有可能識別具有共同特征的肥胖亞組，并且這些亞組可能具有共同的病因因素。

對肥胖的主要基因效應研究已經(jīng)成功地鑒定一些單基因形式的肥胖。盡管相對罕見，但在相關患者近親人群中患病率可能更高(Obesity (Silver Spring) 23, 1687–1695 (2015).)。MC4R(編碼黑皮質素4受體)的突變約占極端早發(fā)性肥胖5%，與FTO突變一起是最常見的遺傳原因。而此比例并不高，僅靠遺傳學不能解釋在過去30年里全球肥胖率的快速增長(Cell 116, 337–350 (2004))。當前已經(jīng)清楚地認識到，肥胖是多個易感基因(其中一些已被確定)與不同生活方式因素相互作用的結果。此外，新興的研究包括代謝組學問題、表觀基因組特征和宏基因組篩查在內(nèi)的營養(yǎng)基因組學的作用，是越來越受到關注的領域，這些研究有助于揭示肥胖起源、原因或結局，并有利于對患者進行精準管理(J. Nutrigenet. Nutrigenomics 9, 12–27 (2016))。

一些生物和環(huán)境因素對能量攝入和消耗有影響(圖4)。例如，飲食行為不僅受到遺傳因素和其他生物因素的影響，還受到進食機會、食物可獲得性和可負擔性以及建筑環(huán)境(可影響獲得食物和體育活動的機會)的影響。食品公司也會采取強力營銷策略來誘導人們吃得更多。此外，在過去的幾十年里，外出就餐人數(shù)增加了，進食分量和其他因素可與肥胖有關。運動是另一個行為組成部分，也受到社會經(jīng)濟和文化因素制約(例如，交通類型、視頻游戲、計算機使用和職業(yè))。久坐不動的生活方式與能量攝入增加相結合，此類長期趨勢能夠很好地解釋高收入國家中觀察到的平均BMI的增加(Bull. World Health Organ. 93, 446–456 (2015).)，但也可能在大多數(shù)低收入和中等收入國家中出現(xiàn)。睡眠時間減少，會增加活動期間的疲勞和清醒時的食物過度消耗，從而更愿意選擇導致久坐不動的生活方式(Obes. Facts 6, 337–347 (2013))。然而據(jù)報道，“地中海午睡Mediterranean siesta”如果睡眠時間少于30分鐘，與肥胖風險成反比(Obes. Facts 6, 337–347 (2013))，這與我們在Reaction研究中的結果類似，適當時間的午睡可能對體重有利。此外，夜班工作與睡眠不足及其后果有關。然而，引起肥胖的主要是過量熱量攝入還是由能量消耗減少，這一問題在學術界仍有爭議，但能量平衡方程的所有組成部分都可能是重要的。

除熱卡數(shù)量之外，攝入的能量類型和質量(例如，飽和與非飽和脂質，以及脂肪、碳水化合物和蛋白質來源)也影響能量平衡和長期體重(JAMA 315, 2269–2270 (2016))。但是，該領域還是有爭議的；宏營養(yǎng)物質在飲食中的分布對體重的影響，以及特定營養(yǎng)物質影響(例如，蛋白質的產(chǎn)熱效應)在肥胖中是通過促進能量的過度進食還是通過直接的代謝作用尚不清楚，但這一問題很重要(Nat. Rev. Endocrinol. 10, 749–760 (2014).)。高質量的飲食模式(定義為均衡宏營養(yǎng)素進食，其中10-20%能量來自蛋白質，< 30%來自脂質，50-55%來自碳水化合物)與體重增加和肥胖癥的風險成反比。這一發(fā)現(xiàn)也適用于水果和堅果、蔬菜、全谷物、酸奶的高消費量以及堅持地中海飲食(Eur. J. Clin. Nutr. 63, 1387–1393 (2009))(BOX 2)。相反，含糖飲料、薯片、薯條、紅肉和加工肉、商業(yè)烘焙食品、反式脂肪、精制谷物和添加糖的進食增加與體重增加有關。某些縱向研究支持食用健康食品和低升糖指數(shù)(作為血糖水平增加速度食物參考值)復合碳水化合物的獲益，以及高質量、可持續(xù)的飲食模式在預防肥胖中的重要性(Lancet Diabetes Endocrinol. 4, 633–635 (2016); Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 968–979 (2015))。

BOX 2:健康的飲食模式

• DASH飲食:強調吃水果、蔬菜和全谷物而不是精制谷物的飲食計劃。不含脂肪或低脂肪的乳制品、魚、家禽、豆類、堅果和植物油都包括在內(nèi)，但飽和脂肪含量高的食物(如脂肪肉和全脂乳制品)、熱帶油(如椰子、棕櫚仁和棕櫚油)以及含糖飲料和糖果受到限制。（相關內(nèi)容可見公眾號內(nèi)鏈接：患者教育 l 飲食 l DASH飲食計劃：吃掉體重，吃低血壓*）

• 地中海飲食:強調主要吃植物性食物，如水果和蔬菜，全谷物，豆類和堅果。黃油被健康脂肪替代，如橄欖油。辛香料（Herbs & spices ）被用來代替鹽作為調味品。紅肉限定每月次數(shù)。魚和家禽每周至少吃兩次。適量飲用紅酒是可選的。（相關內(nèi)容可見公眾號內(nèi)鏈接：患者教育 l 飲食 l 地中海飲食*）

• RESMENA飲食法:地中海飲食法的一種變體，考慮具有抗氧化能力的水果和/或蔬菜的攝入量以及每天的進餐次數(shù)（Nutr. Hosp. 26, 16–26 (2011)）。

合并癥和死亡率

人口研究清楚表明，與正常體重相比，肥胖者患許多導致過早死亡的健康并發(fā)癥風險更大（WHO Technical Report Series 894）(圖5).除出現(xiàn)代謝綜合征特征的風險增加(BOX 1)，其他常見的共?。↙ancet378,815–825 (2011).）是內(nèi)分泌疾病(如2型糖尿病)、呼吸問題(如睡眠呼吸暫停)、心血管疾病(如動脈粥樣硬化和心臟病發(fā)作PLoS Med. 9, e1001212 (2012).)和癌癥(如子宮內(nèi)膜癌、肝癌和腎癌（Int. J. Cancer 126,692–702 (2010).)。此外，肥胖不僅對心理和情緒問題，而且對認知功能都有負面影響（Prog. Neurobiol. 114, 84–101 (2014)）。

圖5:BMI與死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率風險之間的關系

對與肥胖相關共病和并發(fā)癥的流行病學研究受到幾個原因的限制。在大規(guī)模人群研究中遇到的一個困難是定義非肥胖的“正常體重”參考組。雖然指南表明BMI范圍為18.5-25kg/m2與最佳健康狀況相一致，但最近一項匯集個人數(shù)據(jù)(平均隨訪13.7年的189項研究中約有400萬人)的研究顯示（Lancet 388, 776–786 (2016)），與較低死亡率相關的BMI范圍約為20-25kg/m2，低于該范圍的值與死亡率增加相關。這份報告揭示了既往一項研究引起的爭議（JAMA 309,71–82 (2013).），該研究提出超重和一級肥胖(BMI:30-34.9kg/m2)者比非肥胖的人死亡率低。然而，這項研究包括非肥胖“正常體重”組中較瘦個體(18.5-20kg/m2)。這些低體重個體可能是非肥胖組報告的高死亡率的原因，因為一些人可能是吸煙者和/或患有導致體重減輕的原有慢性疾病。當全球BMI死亡率合作國際組織（Global BMI Mortality Collaboration international group）將當前吸煙者和患有原有慢性病的人排除在外后，超重和一級肥胖很明顯與死亡率風險增加有關（Lancet 388, 776–786 (2016)）。除確定參考組的困難之外，肥胖作為全因死亡率風險因素的研究在方法上也具有挑戰(zhàn)性，特別是在兒童時期（Int. J. Pediatr. Obes. 5, 458–460 (2010).），原因包括混雜因素和非混雜因素，混在因素如吸煙和反向因果關系(即低體重是慢性病結局而不是原因)，非混雜因素包括因果鏈中中間變量的過度調整。

一些研究表明，在進行調查時，終生最高BMI與死亡率的相關性比BMI本身更強（Popul. Health Metr. 12, 6 (2014).）。在一項使用239個隊列的個體參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析中（Lancet 388, 776–786 (2016).），與正常體重組相比，在仔細解決反向因果關系和吸煙引起的混雜問題后，超重和肥胖與總死亡率、心血管死亡率和癌癥死亡率顯著相關。這些關聯(lián)在亞洲、澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美人群中基本一致。除死亡率，肥胖還與胰島素抵抗、高血壓和高膽固醇血癥有關。

機制/病理生理學

體重或者肥胖--是由遺傳、環(huán)境和心理社會因素的相互作用決定的，這些因素通過食物攝入和能量消耗的幾種生理介質起作用，影響脂肪沉積 (圖4，6)。

圖4:調節(jié)能量平衡的關鍵因素

圖6: 控制饑餓和飽腹感

遺傳學和表觀遺傳學

高達70%的個體間體重差異可能是由于個體間的遺傳差異造成的（Front. Endocrinol. (Lausanne) 3, 29 (2012)）。肥胖易感性基因的確定可以幫助更深入了解體重調節(jié)和脂肪分布的病理生理學機制，這些機制對指導和研發(fā)治療和預防新方法非常重要。

對單基因肥胖的研究可幫助揭示普通人群的肥胖生物學。導致小鼠單基因肥胖的突變分子定位是尋找控制體重基因的首批策略之一（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279123/）。這種方法最著名的結果包括編碼瘦素(Lep)及其受體(Lepr)、黑皮質素4受體(Mc4r)和前阿片樣物質結合蛋白(Pomc)等基因；這些基因已明確可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)途徑影響體重。這些基因的人類直系同源突變可導致單基因肥胖（ Cell 161, 119–132 (2015)）。

大規(guī)模的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)檢測數(shù)百萬種常見遺傳變異的關聯(lián)，而無需預先假設其特定作用，已經(jīng)確定超過300個肥胖性狀的基因位點。GWAS的第一個重大成功是發(fā)現(xiàn)FTO 基因座（ Science 316, 889–894 (2007)；PLoS Genet. 3, e115 (2007)）。FTO中一組常見的非編碼突變顯示出與肥胖風險的高度顯著相關性（Science 316, 889–894 (2007)）。支撐這種聯(lián)系的生物學只是慢慢得到認識和解決；FTO基因座可能通過調節(jié)臨近的RPGRIP1L或遠處的IRX 3-IRX 5的表達，進一步調節(jié)食欲、產(chǎn)熱、脂肪細胞褐變和與肥胖相關的表觀遺傳機制，從而影響體重（Nature 490, 267–272 (2012)；N. Engl. J. Med. 374, 190–191 (2016)）。另外，GWAS還發(fā)現(xiàn)了與肥胖特征、BMI和腰臀比相關的基因位點（Nature 518, 197–206 (2015)；Nature 518, 187–196 (2015)；PLoS Genet. 11, e1005378 (2015)）。應用于發(fā)現(xiàn)BMI相關基因座的方法和組織富集分析，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)在體重調節(jié)中的作用提供進一步支持。這些基因表達豐富的組織包括下丘腦、垂體和海馬，重要通路是那些與突觸功能和神經(jīng)遞質信號有關通路（Nature 518, 197–206 (2015)）。同樣的分析適用于與腰臀比相關的位點，提示與脂肪生成、血管生成、胰島素抵抗和影響脂肪分布的過程有關的途徑（Nature 518, 187–196 (2015)）。

盡管存在高度顯著的相關性，但已確認的基因座對肥胖結局的影響很小。在所有已確認的基因座中，F(xiàn)TO對肥胖易感性的影響最大，但仍然有限；每個風險等位基因增加肥胖風險1.20-1.32倍，BMI增加0.37kg/m2(相當于身高1.70米的人體重增加1060g)。其他BMI相關變量的總體影響范圍在0.08-0.3kg/m2之間。所有與BMI相關的變量加在一起解釋約< 5%的BMI變化。與腰臀比相關變異的效應大小和解釋的方差具有相似的數(shù)值。然而，遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用可以解釋體重對相同環(huán)境暴露反應的重要個體差異。需要進行研究來填補流行病學數(shù)據(jù)空白，推測這些數(shù)據(jù)提示遺傳可能導致20-25%的體重變異。(Nature 518, 197–206 (2015)；PLoS Genet. 11, e1005378 (2015)）

表觀遺傳過程是可逆的，可以遺傳給后代，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和在不改變DNA序列的情況下開關基因的非編碼RNA，對外部因素(如飲食和體力活動)和內(nèi)部因素(如激素和遺傳因素)敏感。表觀遺傳過程是細胞、時間和組織特異性的，這使得相關研究在人類中的作用成為一項重大挑戰(zhàn)。鑒于大腦在體重調節(jié)中的核心作用，這一說法對于肥胖而言尤其正確。表觀遺傳學在肥胖中作用的證據(jù)主要來自動物模型，偶爾也來自對人類的研究，但在這個領域已經(jīng)發(fā)表超過600篇文章。例如，荷蘭饑荒期間妊娠前半程饑餓婦女所生的兒子患肥胖癥的風險明顯高于可比（非饑餓）受試者；這一現(xiàn)象后來認為與表觀遺傳修飾有關。這項跨代研究表明，孕婦缺乏營養(yǎng)會對下一代的體重產(chǎn)生持久的非遺傳影響。（N. Engl. J. Med. 295, 349–353 (1976).；Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 17046–17049 (2008)）

雖然編碼缺氧誘導轉錄因子3A(HIF3A)的基因甲基化被認為與較高的BMI有關，但這種聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)是較高BMI的結果（Lancet 383, 1990–1998 (2014)），而不應是原因。然而，HIF系統(tǒng)已被證明在能量消耗和肥胖方面起著關鍵作用。另外兩項大規(guī)模表觀遺傳學研究分別涉及10,000和7,800名個體，確定了大量與BMI相關的DNA甲基化位點:

• 第一項研究為187個(Nature 541, 81–86 (2017))，

• 第二項研究為83個(PLoS Med. 14, e1002215 (2017).).

同樣，大部分基因座的甲基化是肥胖的結果，而不是原因。顯然，表觀遺傳過程在肥胖中的(因果)作用需要更多的證據(jù)，但是在生命的正確時間和相關組織中評估表觀基因組是人類研究的主要障礙（Int. J. Obes. (Lond.) 39, 85–97 (2015)）。

脂肪組織

類型

BOX 1:代謝綜合征

不同地區(qū)的代謝綜合征有不同的標準定義

我國關于代謝綜合征的診斷標準，當以下五項具備三項或更多項即可診斷：

• 腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；

• 高血糖：糖尿病前期以及已確診糖尿病并治療者

• 高血壓：收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg，或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 空腹高甘油三酯血癥:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯藥物

• 空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL）降低:＜1.04mmol/L

而歐美典型的標準，如根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會IDF、美國心臟協(xié)會AHA等給出的統(tǒng)一定義和臨床標準，當下列五項標準中的三項同時出現(xiàn)時，即可診斷為代謝綜合征（Circulation 120, 1640–1645 (2009).）:

• 內(nèi)臟肥胖:在西方，男性腰圍≥94厘米，女性腰圍≥80厘米

• 高甘油三酯血癥:≥150mg/dl或服用降甘油三酯藥物

• 低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL）:男性<40mg/dl，女性< 50mg/dl

• 血壓升高:收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl（5.6mmol/L）或藥物治療降低血糖水平升高

代謝綜合征是一個概念，旨在為臨床醫(yī)生提供簡單的篩查工具，以識別可能存在胰島素抵抗和相關代謝異常的個體，這些個體主要與內(nèi)臟肥胖有關。然而，代謝綜合征的臨床應用一直受到各種挑戰(zhàn)。

脂肪組織的病理變化。

圖7:脂肪組織病理變化

能量平衡調節(jié)

食物攝入觸發(fā)由機械膨脹（胃腸道）或旁分泌激素介導的胃腸信號，以及調節(jié)食欲的營養(yǎng)信號，包括不同的神經(jīng)遞質、腸腦肽、氨基酸和神經(jīng)肽。自主神經(jīng)系統(tǒng)和幾種循環(huán)激素也參與了對食物攝入和營養(yǎng)代謝的代謝反應，從而影響食欲、產(chǎn)熱和脂肪沉積等過程（Gastroenterology 148, 1219–1233 (2015)）(圖6).

微生物群的作用正在進行大量研究，因為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肥胖個體的微生物群多樣性受損，厚壁菌門與擬桿菌門的比例不同（Science 341, 1241214 (2013)；Obesity (Silver Spring) 17, 1906–1915 (2009)）。雖然需要更多的研究，但似乎這種微生物群失調傾向于炎癥狀態(tài)，損害某些營養(yǎng)物質代謝，影響能量提取，并影響能量消耗和儲存方式。與肥胖相關的其他內(nèi)源性因素可能會導致食欲控制的中斷、產(chǎn)熱和無效循環(huán)的改變、脂肪生成障礙、炎癥過程和脂質代謝障礙（Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 49, 868–913 (2009)）。

診斷、篩查和預防

肥胖表型

如前所述，代謝異常(如胰島素抵抗和血脂異常)的肥胖患者通常腹部內(nèi)臟脂肪組織過多(Circulation 126, 1301–1313 (2012))。CT和MRI可以提供不同脂肪組織區(qū)室中儲存脂肪量的估計值，由于在個體之間可能有很大差異，不能常規(guī)用于肥胖診斷(Nature 444, 881–887 (2006))。與BMI相同但肌肉質量較高的個體相比，伴有高脂肪和低肌肉質量(肌肉減少癥sarcopenia)的患者更容易出現(xiàn)心臟代謝異常(Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 11, 693–700 (2008))；這種診斷實體被稱為“肌肉減少性肥胖（sarcopenic obesity）”?？色@得附肢骨骼肌指數(shù)(即四肢肌肉質量的總和除以米為單位的高度平方)和脂肪質量指數(shù)(使用雙能x光吸收法(DXA)在成人中測量)的特定性別和特定BMI參考曲線(Am. J. Clin. Nutr. 99, 1369–1377 (2014).)。

代謝健康肥胖表型類別用于描述不符合代謝綜合征臨床標準的肥胖個體(Nutr. Rev. 73, 175–190 (2015).; Lancet Diabetes Endocrinol. 1,152–162 (2013).)(BOX 1)。在成年期，代謝健康的肥胖表型轉化為不健康表型的主要預測因子是內(nèi)臟脂肪積累(Int.J. Obes. (Lond.) 39, 1365–1370 (2015))。然而，由于代謝健康肥胖表型沒有很好的定義，而且往往是一種短暫現(xiàn)象，因此不認為是一種良性的情況，(Lancet Diabetes Endocrinol. 1, 152–162 (2013))因為這通常只是一個時間問題，直到個體出現(xiàn)并發(fā)癥。

BOX 1:代謝綜合征

不同地區(qū)的代謝綜合征有不同的標準定義

我國關于代謝綜合征的診斷標準，當以下五項具備三項或更多項即可診斷：

• 腹型肥胖（即中心型肥胖）：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；

• 高血糖：糖尿病前期以及已確診糖尿病并治療者

• 高血壓：收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg，或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 空腹高甘油三酯血癥:≥1.7mmol/L(150mg/dl)或服用降甘油三酯藥物

• 空腹高密度脂蛋白膽固醇（HDL）降低:＜1.04mmol/L

而歐美典型的標準，如根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會IDF、美國心臟協(xié)會AHA等給出的統(tǒng)一定義和臨床標準，當下列五項標準中的三項同時出現(xiàn)時，即可診斷為代謝綜合征（Circulation 120, 1640–1645 (2009).）:

• 內(nèi)臟肥胖:在西方，男性腰圍≥94厘米，女性腰圍≥80厘米

• 高甘油三酯血癥:≥150mg/dl或服用降甘油三酯藥物

• 低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL）:男性<40mg/dl，女性< 50mg/dl

• 血壓升高:收縮壓≥130mmHg，舒張壓≥85 mmHg或高血壓病史接受降壓藥物治療

• 血糖水平升高:空腹血糖水平≥100mg/dl（5.6mmol/L）或藥物治療降低血糖水平升高

代謝綜合征是一個概念，旨在為臨床醫(yī)生提供簡單的篩查工具，以識別可能存在胰島素抵抗和相關代謝異常的個體，這些個體主要與內(nèi)臟肥胖有關。然而，代謝綜合征的臨床應用一直受到各種挑戰(zhàn)。

最后，正常體重的肥胖特征也被描述為一種代謝狀況。研究表明，具有這種表型的個體存在明顯的健康風險(Nutr. Rev. 74, 558–570 (2016).)，特別是在亞洲人群中(JAMA 301, 2129–2140 (2009))，其男性和女性的BMI的最佳臨界值分別約為24和23kg/m2(N. Engl. J. Med. 364, 719–729 (2011))。因此，BMI臨界值需要根據(jù)種族進行調整。

評估

應在臨床環(huán)境中檢測所有個體的BMI。肥胖評估中BMI的悖論是，它不是肥胖的完美指標，但卻是心臟代謝風險的高度預測指標(Mayo Clin. Proc. 91, 443–455 (2016))。將腰臀比與BMI相結合，可以更好地預測心血管疾病(Diabetes Metab. Syndr. Obes. 6, 403–419 (2013))。BMI評估應伴有身體形態(tài)(如腰圍)和其他特征(如血壓、葡萄糖和膽固醇水平)的指數(shù)，以準確定義個頭風險。

超重和肥胖是用成年人的BMI標準來定義的。對于兒童來說，BMI Z評分(基于BMI標準差的評分)通常更有利于對不同種族人群的分析(Nutr. Hosp. 27, 165–176 (2012); J. Hum. Hypertens. 29,236–240 (2015))。為了克服BMI在臨床實踐中的局限性，除了測量腰圍之外，還設計了不同的肥胖分期系統(tǒng)，這些系統(tǒng)會考慮到血脂異常和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等其他因素，以幫助醫(yī)務人員根據(jù)與體重相關的健康問題對患者進行分類，并選擇適當?shù)闹委煼椒?。例如埃德蒙頓肥胖分級系統(tǒng)（Edmonton Obesity Staging System）、心臟代謝分級系統(tǒng)（Cardiometabolic Staging System）、ATPIII小組（ATPIIIpanel）和弗雷明漢風險評分（the Framingham risk score）等(Obesity (Silver Spring) 22, 110–118 (2014); Int. J. Obes. (Lond.) 33, 289–295 (2009))。

皮褶厚度測量和生物電阻抗分析(BOX 3)也可用于臨床實踐，以提供全身脂肪的估計值。然而，由于這些工具不精確的評估特性，測量身體褶皺和電導率僅僅作為脂肪和瘦體重的代理指標。根據(jù)1999-2004年美國NHANES研究中使用DXA值測量的脂肪質量，目前可以獲得性別、年齡和種族百分比。(Am. J. Clin. Nutr. 95, 594–602 (2012).).

目前有測量全身脂肪的有用參考方法，但其使用僅限于實驗室環(huán)境；這些檢測主要包括密度測定和基于成像的方法，如磁共振成像和CT(Obes. Rev. 16, 282–294 (2015); Ann. NY Acad. Sci. 1353, 41–59(2015))。

BOX3:可用于確定身體成分的工具

• 人體測量（學）:對人體物理屬性的測量，包括身體質量指數(shù)(BMI)、腰圍、腰臀比和皮褶厚度。

• 生物電阻抗分析:確定通過身體的電阻抗，或電流阻力；然后，該參數(shù)可用于計算總體體內(nèi)水的估計值。在無脂質量不斷水合的基礎上，可以計算出全身脂肪總量。

• 密度測定

         水下稱重:通過測量人體單位體積的質量來確定人體密度；密度用于估計身體脂肪總量。

         空氣置換體積描記法:基于與水下稱重相同的原理，但使用空氣置換而不是水浸。

• 基于成像的方法

         雙能X光吸收法:一種廣泛使用的研究骨密度的方法，也可以估計全身脂肪。

         MRI或CT:在肥胖研究中主要用于估計腹部脂肪。

預防

預防肥胖應該把重點放在保持體重下降或控制體重過度增加上。潛在的預防策略是健康促進計劃或市場化，解決針對環(huán)境的生活方式行為和策略(Lancet 378, 804–814 (2011))(圖4).

圖4:調節(jié)能量平衡的關鍵因素

一般而言，干預應該盡早開始，甚至在妊娠期間。然而，早期干預的經(jīng)驗有限。因此，在第一個關鍵時期對干預措施的系統(tǒng)回顧中(Am. J. Prev. Med. 50, 780–789 (2016))(圖3)，只納入兩種產(chǎn)前干預，而對后代的BMI沒有影響。第一種干預包括妊娠期的生活方式干預，如飲食咨詢、輔導和體育活動(PLoS ONE 9, e89590 (2014))；第二種干預包括監(jiān)測和控制妊娠糖尿病，必要時采用飲食建議、血糖監(jiān)測和胰島素治療(Diabetes Care 33, 964–968 (2010))。在從懷孕到嬰兒期實施的六項干預措施中，只有兩項有效。在一項有效的研究中，社區(qū)保健專業(yè)人員在前24個月進行了八次教育家訪(BMJ 344, e3732 (2012).)，重點是嬰兒飲食、喂養(yǎng)和活動；在第二項研究中，社區(qū)衛(wèi)生工作者結合家訪和小組訪問，提供了關于產(chǎn)婦飲食和嬰兒喂養(yǎng)做法的教育。根據(jù)另一項系統(tǒng)綜述(Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 164, 1098–1104 (2010).)，很少對2歲以下的兒童進行研究；這些研究旨在促進飲食行為或營養(yǎng)教育和體育活動的結合，但就兒童體重狀況而言，沒有干預措施能明顯有效。

圖3:肥胖發(fā)生/進展的關鍵時期

盡管對兒童肥胖預防方案的有效性進行的系統(tǒng)審查，顯示各種各樣且往往相互矛盾的結果，但發(fā)現(xiàn)一些戰(zhàn)略是有用的(Obes. Rev. 13 (Suppl. 1), 129–132 (2012).)，例如實施營養(yǎng)健康教育、在學校課程中增加體育活動課以及在學校提供健康食品。關于以兒童環(huán)境為重點的政策和以兒童和父母為重點的健康信息技術的有效性，證據(jù)有限。在初級保健環(huán)境中實施干預措施可以改善父母的養(yǎng)育方式，促進健康的飲食習慣，但現(xiàn)有的研究表明效果有限(Pediatrics 137, e20153393 (2016).)。

肥胖的復雜性要求采取系統(tǒng)方法的多層次、多組分干預措施。多層次的方法側重于通過在多個框架上采取行動來改變健康行為:在實踐中，從個人的角度，通常是兒童或青少年、學?；蚵殬I(yè)環(huán)境和社區(qū)出發(fā)。在同一層面上，多種干預措施結合了不止一種行為改變策略(Curr. Obes. Rep. 5, 361–374 (2016).)。為制定干預措施，健康促進模式應考慮到關于決定因素的信息，如目標人群和在相應社會中的機會。根據(jù)WHO報告《終結兒童肥胖（Ending Childhood Obesity）》(Lancet 385, 1048–1050 (2015))。要考慮的因素包括母嬰健康、營養(yǎng)教育和健康素養(yǎng)、父母對健康嬰兒生長發(fā)育的看法、同伴壓力、家庭飲食和身體活動行為，以及食物和建筑環(huán)境的作用。廣泛的多視角是必要的，因為僅僅關注一個或有限的組成部分或僅僅關注衛(wèi)生部門是不太可能有效的(Lancet 385, 1048–1050 (2015))。盡管肥胖預防計劃存在許多已確定的局限性，但預防兒童肥胖的政策努力應該繼續(xù)下去。自我監(jiān)控在減肥干預中可能很重要。

治療和管理

目前對肥胖的管理旨在通過采用基于風險的方法來減重，使用低風險的治療方法，例如生活方式干預、飲食改變和鍛煉作為首選，然后在特定情況下進行藥物治療或手術。美國、英國和歐洲已經(jīng)制定一些指南，以幫助醫(yī)務人員治療肥胖癥患者:

• ES指南：Pharmacological management of obesity: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 100,342–362 (2015).

• AHA/ACC指南：2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 63,2960–2984 (2014).

• AACE/ACE指南：American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medicalcare of patients with obesity: executive summary: complete guidelines availableat https://www.aace.com/publications/guidelines. Endocr. Pract. 22,842–884 (2016).

• National Clinical Guideline Centre. Obesity: identification, assessment and management of overweight and obesity inchildren, young people and adults: partial update of CG43 (National Clinical Guideline Centre, 2014).

• Executive summary: guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults. Obesity 22, S5–S39 (2014).

• An EASO position statement on multidisciplinary obesity management in adults. Obes. Facts 7, 96–101 (2014)

我國的相關指南或共識分布于不同的學術組織，比如中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會2016年糖尿病合并肥胖的共識：

• 指南共識 l 2016中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識1/2-第一部分

• 指南共識 l 2016中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識2/2-第二部分
  

其他如2016版中國超重／肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識；2011中國成人肥胖癥防止專家共識。在一些關鍵管理問題并未達成良好的一致。個體對任何治療的反應都是可變的，減重策略可能不同于保持體重減輕的策略。

生活方式干預

超過四分之一世紀以來，生活方式方案中的行為改變一直是減重方案的重要組成部分(Circulation 125, 1157–1170 (2012).; Lancet 387, 1947–1956(2016).; Obesity 22, S5–S39 (2014).)。薈萃分析顯示行為改變平均體重減輕3.01公斤(95%置信區(qū)間:4.02-2.01)( Ann. Intern. Med. 155, 434–447 (2011))。行為矯正有助于患者理解和監(jiān)控其飲食行為，從引發(fā)飲食行為的誘因到飲食的位置、速度和類型，再到飲食的后果和改變飲食的獎勵。它還包括幫助人們發(fā)展自信行為的策略，學習處理內(nèi)部討論的認知技術，以及處理應激的方法。生活方式干預的最新創(chuàng)新是實施在線工具，包括自動電子郵件反饋、電子郵件咨詢和行為治療(Subst. Use Misuse 46, 57–65 (2011))。肥胖也可能在一些社交媒體和社交通訊手段（比如微信群，抖音教學等）的支持下，增強生活方式干預的效果，但尚未良好評估。

節(jié)食

在過去的20年里，控制體重的飲食已經(jīng)在隨機對照試驗中經(jīng)過嚴格測試(Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 45, 581–604 (2016))。通過熱量限制產(chǎn)生的負能量平衡通常被用來通過飲食來產(chǎn)生減重效果，并且所有的飲食如能產(chǎn)生負能量平衡均會誘發(fā)這種效果。一般建議每天限制攝入500千卡熱量，或個體化-30%的能量限制，或女性每天攝入1200千卡熱量，男性每天攝入1,,500千卡熱量。有趣的是，在沒有直接能量限制的情況下提高整體營養(yǎng)質量(例如，地中海飲食；BOX 2)也有助于減輕體重(Circulation 133, 187–225 (2016))。然而，飲食計劃的堅持是關鍵。在對許多流行飲食的薈萃分析中，低碳水化合物飲食在12個月可產(chǎn)生7.25公斤的體重減輕，而低脂飲食為7.27公斤，這基本上沒有區(qū)別(JAMA 312, 923–933 (2014))。所有飲食的個體間體重下降率都很高；有些人體重減輕了很多，而有些人實際上增加了體重。遺傳變異可以解釋對飲食的一些不同反應。

宏營養(yǎng)成分的差異并不總是傾向于某一種飲食，這強調了讓患者參與飲食選擇以增加依從性的概念(Obesity 22, S5–S39 (2014))。應優(yōu)先選擇幾種健康飲食模式中的一種，如地中海飲食模式、DASH飲食模式，或RESMENA飲食模式(BOX 2)，該模式可用作低熱量類型的“減重飲食”(Nat. Rev. Endocrinol. 10, 749–760 (2014).)。在短期減重研究中，低脂肪飲食與較低水平的低密度脂蛋白有關，而高脂飲食與較低水平的甘油三酯和較高水平的高密度脂蛋白有關，但當體重下降穩(wěn)定且體重沒有根據(jù)飲食組的不同而變化時(Metab. Clin. North Am. 45, 581–604 (2016).)，這些脂質效應通常會在較長時間內(nèi)消失。

對于長期減重而言，堅持飲食很重要，但宏營養(yǎng)成分可能有作用(Nutr. Rev. 68, 214–231 (2010))。較高的蛋白質攝入量、較低的血糖指數(shù)和較低的脂肪攝入量可能有利于保持體重減輕，而較高碳水化合物的飲食可能會導致體重恢復(N. Engl. J. Med. 363, 2102–2113 (2010); Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 45,581–604 (2016).)?？刂企w重的飲食建議應考慮飲食的整體質量和長期健康影響，以及特定氨基酸、脂肪酸、生物活性化合物的作用，或進餐次數(shù)和食物消費時間，以及宏營養(yǎng)物質的分布(Int. J. Mol. Sci. 17, E1877 (2016))。

身體活動

對于所有久坐肥胖患者，目前的建議是逐漸增加有氧運動，例如快走，以達到每周150分鐘以上的目標(Global recommendations on physical activity for health (WHO, 2010))。這種策略具有獨立于減重的健康獲益，因為適度的體育活動降低糖尿病和心血管疾病的患病風險(Global recommendations on physical activity for health (WHO, 2010))，這可能與其有可能減少有害的內(nèi)臟脂肪組織和異位脂肪的事實有關(Circulation 126, 1301–1313 (2012).)。一項薈萃分析表明，在12個月內(nèi)，與單獨進行飲食干預相比，體育活動導致的體重減輕在1-1.5公斤(Obes. Rev. 10, 313–323 (2009))。為了長期保持體重，每天可能需要60-90分鐘的鍛煉(Obesity 22, S5–S39 (2014))。在前瞻性試驗中，第1年的活動增加未能在第4年時繼續(xù)保持，干預組在第1年后體重增加，但在8年的隨訪中體重仍低于初始體重(Obesity (Silver Spring) 22, 5–13 (2014))。體育活動的類型(如有氧運動 vs 阻力運動，或高強度運動 vs 低強度運動)似乎不會影響整體體重減輕。然而，對某些人而言，更激烈的活動可能更可取，因為花費時間更少。

藥物治療

用于治療肥胖患者的藥物被批準作為飲食和運動的輔助藥物，但沒有一種被批準用于妊娠、哺乳或兒科人群(表1)。這些藥物的使用應保留給中度風險或高度風險肥胖患者(BMI> 30kg/m2，或BMI> 27kg/m2如果存在合并癥)( J. Clin.Endocrinol. Metab. 100, 342–362 (2015))。由于這些藥物是為努力減重和保持體重下降的患者設計的，所以過去缺乏成功減重經(jīng)歷是一個先決條件。所有這些藥物除奧利司他和西替利司他(cetilistat，僅在日本上市)外，都通過幫助患者更好地堅持飲食而起作用，奧利司他和西替利司他則有助于實施低脂飲食。因此，這些藥物只能同時進行節(jié)食來使用。至今沒有理想的用藥；在合適的病人身上，任何一種都可能成功，也可能無效。如果患者在3個月后體重仍未減少4-5%，則應停用該藥物并使用另一種方法(J. Clin. Endocrinol. Metab. 100, 342–362 (2015))。美國目前批準用于慢性體重管理的藥物列于表1；在我國多數(shù)未審批肥胖的適應癥，其他國家的藥物供應也會有所不同。在一些國家，濫用安非他明amphetamines、甲基安非他明methamphetamine和酚美曲嗪phenmetrazine是眾所周知的，美國FDA僅批準這些藥物用于肥胖癥患者的短期治療(通常被認為< 12周)，但不用于長期治療。

表1美國FDA批準的治療肥胖藥物

MAOI，單胺氧化酶抑制劑；MEN2，多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型；NA，沒有數(shù)據(jù)。

減重手術

使用減重手術(也稱為代謝手術)已經(jīng)迅速成為嚴重肥胖的一種治療選擇，并且隨著低風險腹腔鏡手術的出現(xiàn)，此類手術在增加。考慮的標準是BMI>40kg/m2，或BMI>35kg/m2伴有高血壓或血脂異常等共病。糖尿病前期或新發(fā)糖尿病患者的BMI標準可能在30-35kg/m2。對于明顯超重的青少年，可以進行個體化的減重手術。2013年，全世界進行了近50萬例外科手術(Lancet 387, 1947–1956 (2016))。有一系列干預措施可導致不同程度的體重減輕，每種干預措施都有其自身的風險和獲益，需要對每個患者進行仔細考慮(JAMA 310, 2416–2425 (2013); N. Engl. J. Med. 374, 113–123(2016))(圖8).

圖8:減重手術

減重手術后通常顯示出良好的結果(J.Intern. Med. 273,219–234 (2013))。瑞典肥胖受試者研究對2000名患者進行了長達20年的隨訪，這些患者接受了三種外科手術之一:袖狀胃切除術、胃束帶術和Roux-en-Y胃旁路術(圖8). 與接受常規(guī)護理的對照組相比，死亡率降低了24%，主要是因為女性心肌梗死和癌癥風險降低。許多其他共病，如2型糖尿病和睡眠呼吸暫停，也得到改善，患者報告生活質量持續(xù)改善。1年時體重平均下降23%，20年時平均下降18%。

2型糖尿病肥胖患者的血糖控制迅速改善，尤其是在減重手術后，這表明部分代謝改善與體重減輕無關(J.Intern. Med. 273,219–234 (2013))。手術治療與2型糖尿病強化藥物治療的頭對頭隨機對照試驗，一直顯示手術組的血糖控制有較大改善(JAMA 309, 2240–2249 (2013))。還存在觀察數(shù)據(jù)，表明肥胖手術后糖尿病相關微血管和大血管并發(fā)癥的未來風險也降低(JAMA 311, 2297–2304 (2014))。雖然糖尿病緩解主要由減重驅動，但包括胰高血糖素樣肽1、多肽YY和生長素釋放肽在內(nèi)的幾種胃腸激素也被認為與糖尿病的緩解有很大關系(Curr. Diab. Rep. 14, 481 (2014).)。這些數(shù)據(jù)雖然令人鼓舞，但需要了解手術是有潛在風險和不利影響的，對一些患者來說，這可能是令人痛苦，甚至致殘。在Cochrane綜述的六項研究中，報告了一例現(xiàn)代腹腔鏡減重手術死亡，而再手術率方面，腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術組為6.7%-24%，在腹腔鏡袖狀胃組為3.3%-34%(Cochrane Database Syst. Rev. 8,CD003641 (2014))。

一些病人發(fā)現(xiàn)很難適應手術后他們能吃的食物的數(shù)量和類型的巨大變化。營養(yǎng)維生素和礦物質缺乏需要終身替代治療和監(jiān)測，特別是在吸收不良手術后。傾倒綜合征、胃食管反流和低血糖也是非常令人痛苦的，部分并發(fā)癥在治療上會遇到挑戰(zhàn)。體重再增長也是一個問題，而且再次手術風險更大，不能保證成功(JAMA Surg. 149, 275–287 (2014))。

生活質量

肥胖和超重的人口負擔很重，是公共衛(wèi)生的重中之重。每年因肥胖相關疾病而導致的醫(yī)療消耗和損失可能達到數(shù)百億元之巨。

肥胖相關疾病的風險增加，包括2型糖尿病、心血管疾病和某些類型的癌癥，占了這一負擔的很大一部分(N. Engl. J. Med. 375, 794–798 (2016); PLoS ONE 8, e70684 (2013).; Lancet 378, 815–825 (2011).)。然而，眾所周知，超重和肥胖對情緒健康、自尊和心理健康也有很大影響。與正常體重者相比，超重和肥胖通常的健康相關生活質量(HRQOL)較低(BOX 4)。在發(fā)達國家不同環(huán)境中(美國、加拿大、歐洲和澳大利亞)的研究，報告了一個單一趨勢，隨著BMI的增加，生命質量下降。例如，在美國加利福尼亞州蘭喬·貝爾納多(Rancho Bernardo)隊列(包括社區(qū)住宅)中，使用幸福質量量表(BOX 4)，正常BMI組得分最高，其次是體重不足、再其次是超重和肥胖組(Am. J. Prev. Med. 26, 126–129 (2004).)。

在美國醫(yī)療支出小組調查中(Am.J. Public Health 96, 1662–1668 (2006)，使用EQ-5D工具(BOX 4)進行HRQOL評估得出結論，相對于正常體重的男性和女性，超重男性和女性分別減少了27萬和180萬質量調整后的生命年。肥胖癥男性和女性每年分別損失190萬和340萬質量調整生命年。這項研究的作者認為，這些性別差異可以用三個事實來解釋:

• 非常健康的男性更有可能被錯誤地歸入超重，甚至肥胖的群體；

• 女性肥胖主要影響并發(fā)癥發(fā)生率而不是死亡率，因此，女性的壽命比男性長；

• 女性的心理疾病負擔比男性更重。

這種疾病負擔很大程度上源于較低的生活質量和較短的預期壽命。

可能會出現(xiàn)惡性循環(huán)，較低的HRQOL和受損的心理健康可能會引發(fā)隨后的體重增加(Obes. Res. 9, 564–571 (2001); Int. J. Obes.(Lond.) 36, 295–303 (2012))，這可能會加劇全球人口肥胖率不斷上升的巨大問題。因此，需要對獲得足夠大的生活質量改善(即對臨床重要的差異)所需的體重減輕量進行量化。例如，在Nurses?I和Nurses?2（Health Studies）健康研究的兩個大隊列中，體重增加與較低的身體成分分數(shù)（physicalcomponent scores）相關，而體重減輕與較高的身體成分分數(shù)、由于機體問題導致的角色限制、身體疼痛、一般健康和活力等相關。然而，體重變化與心理健康成分得分、社會功能以及由于情緒問題而導致的角色限制等的關系很小(Am. J. Epidemiol. 180, 254–262 (2014))。在大多數(shù)重度肥胖患者中，從臨床角度來看，只有在2年內(nèi)體重減輕≥20%后，HRQOL才有最低限度的臨床意義的改善(BMC Med. 12, 175 (2014))。

雖然體重減輕會導致高生活質量的改善似乎是直觀的，但肥胖個體HRQOL,臨床顯著改善所需的體重減輕幅度很少被量化，也很少有文獻專門針對特定體重變化和HRQOL變化之間的相關性進行評估。最近，對來自美國的文獻進行了系統(tǒng)綜述，包括20篇使用36項簡表健康調查(SF-36)和/或體重對生活質量的影響(IWQOL-Lite)來衡量生活質量的文獻分析，表明減重手術后臨床相關的體重減輕(通常> 5%)可能與HRQOL的改善有關。在體重下降5%的非肥胖研究中，注意到了HRQOL某些方面的改善，但這種關系的因果性質尚不確定。在減重和非減重研究中，（涉及）多領域常用工具(SF-36或IWQOL-Lite)都有所增加，但改善主要是在身體領域，而不是生活質量的心理層面（Curr. Med. Res. Opin. 32, 485–508 (2016).）。SF-36的活力域顯然是對減重最敏感的分數(shù)。

在兒童和青少年中，超重和肥胖通常不會導致主要的直接共病，但它們與久坐不動的生活方式、較低的自尊水平、社會排斥、教育成績不佳以及較低的生活質量有關（BMC Public Health 8, 421 (2008). Health Qual. Life Outcomes 13, 47(2015)）。

BOX4 肥胖QOL研究中使用的HRQOL工具

觀點和前景

病理生理學

需要對食欲和食物偏好有更深入的了解，應該包括飽腹感、味覺感受器、神經(jīng)元回路和神經(jīng)遞質。棕色脂肪組織的產(chǎn)熱能力也越來越受關注，而米色脂肪細胞也被發(fā)現(xiàn)（Genes Dev. 27, 234–250 (2013).）。在這方面，更好地理解白色脂肪細胞轉化為米色脂肪細胞并最終轉化為棕色脂肪細胞以增加產(chǎn)熱至關重要。

個性化精準營養(yǎng)

遺傳學、表觀遺傳學、營養(yǎng)基因組學(基于“組學”技術對營養(yǎng)和基因之間相互作用的研究)或個性化營養(yǎng)在改善肥胖管理方面的作用仍有待更好地理解（J. Nutr. 146, 905S–912S (2016).）。然而，重要的是平衡基于人群的策略以及個體化方法?；诒硇秃突蛐蛿?shù)據(jù)的精確營養(yǎng)有一些前景，但似乎不太可能解決全球肥胖流行病，這在很大程度上是一個社會問題。

在個體化治療時，應考慮以下精確藥物和喂養(yǎng)信息:

• 家庭背景；

• 臨床病史和生活方式；

• 食物偏好、過敏和不耐癥；

• 表觀遺傳學；

• 文化和宗教；

• 社會經(jīng)濟地位；

• 睡眠或輪班時間；

• 長時間工作；

• 時間生物學(一個基于生物節(jié)律研究的科學專業(yè))等。

事實上，精準營養(yǎng)依賴于遺傳和表觀遺傳數(shù)據(jù)與個體表型信息的整合（J. Nutrigenet. Nutrigenomics 9,12–27 (2016)）。在組學技術的保護下，新的遺傳和組學方法，包括營養(yǎng)遺傳學、轉錄組學、代謝組學、宏基因組學(微生物群)和表觀遺傳學等（J. Nutr. 146, 905S–912S (2016).），與個體化營養(yǎng)的未來實施以及更精確的身體成分測量、大數(shù)據(jù)分析、生物信息學和所有這些信息的綜合解釋相關。事實上，一些關于肥胖的基礎框架也可能需要修訂，如有必要更精確地定義肥胖，改善身體成分的測量并定義肥胖亞型。隨著全球肥胖率持續(xù)上升，需要新的治療方法或工具(BOX 5)。

BOX 5:正在研究的新治療策略

生活方式干預

• 新的教育計劃

• 城市化影響生活方式

節(jié)食

• 基于宏營養(yǎng)物質分布和/或營養(yǎng)遺傳優(yōu)勢的減重或體重維持新飲食（Nat. Rev. Endocrinol. 10,749–760 (2014)）

• 有助于減少代謝損傷的特定營養(yǎng)物質，如線粒體相關的代謝損傷（Mol. Nutr. Food Res. 61,1600721 (2017).）

其他治療

• 基于藥物遺傳學和營養(yǎng)遺傳學方法的精準藥物（Trends Pharmacol. Sci. 37,575–593 (2016)）

• 針對如ghrelin等介質的抗體藥物或疫苗（Trends Immunol. 23, 180–181 (2002).）

• 影響消化或代謝的生物活性化合物(如纖維、姜黃素、香料、ω-3脂肪酸、白藜蘆醇和槲皮素)（Prostaglandins Other Lipid Mediat. 121, 24–41 (2015)；Obesity (Silver Spring) 25, 111–121 (2017)）

• 氧療減少食欲，改善炎癥和心肺狀態(tài)（J. Physiol.Biochem. 71,589–599 (2015)；Med. Hypotheses 74, 901–907 (2010)）

• 與代謝相關的特定基因的基因治療，例如UCP1和UCP2(Int. J. Mol. Med. 17,591–597 (2006).；Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 25, 68–74 (2001))，或異檸檬酸裂解酶和蘋果酸合酶，它們是參與乙醛酸循環(huán)的兩種酶（Lipids Health Dis. 7, 49 (2008)）。

預防

毫無疑問，從政策的層面，應該對肥胖的預防給予更多的關注和財政支持。在人口層面，需要公共政策和經(jīng)濟戰(zhàn)略來改善糧食和物質環(huán)境、糧食系統(tǒng)和衛(wèi)生系統(tǒng)，以遏制全球肥胖流行病。例如，在一些國家如墨西哥、法國、芬蘭、匈牙利和丹麥（J. Public Health (Oxf.) 37, 18–23 (2015).），已經(jīng)頒布了一些措施，對含糖飲料、不健康脂肪和快餐以及菜單上的卡路里標簽征收更高的賦稅。此外，許多社區(qū)正在努力通過改變電視節(jié)目和增加城市綠地、人行道和自行車道來促進體育活動和增加睡眠時間。中國營養(yǎng)學會在2017年發(fā)布《中國肥胖預防與控制藍皮書》的目的之一是希望為政府制定健康體重管理的政策提供理論依據(jù)。另外，生活在高海拔地區(qū)似乎可以防止體重增加和代謝綜合征。一種假設是，與低海拔地區(qū)相比，高海拔地區(qū)氧氣供應的減少會增加相同活動消耗的熱卡，從長遠來看，這種額外的努力會改善心肺健康。已經(jīng)為成年人設計了幾種行為方法，包括動機訪談技術、焦點小組和涉及認知策略的多成分方案，并且已經(jīng)調查了針對兒童的基于激勵的行為改變，表明公共健康營養(yǎng)應該與精確的個性化營養(yǎng)共同實施（BMJ Open 6, e012536 (2016)）。

全文約25000字

陳康 2021.05

CK注：疾病導論系列是@CK醫(yī)學和@CK醫(yī)學科普最重要的專業(yè)系列之一，內(nèi)容均來源于最權威的文獻，不知不覺也累積了十余個疾病或狀態(tài)，當前已涵蓋的疾病包括：

• 神經(jīng)性厭食癥**

• 痛風**

• 原發(fā)性腎上腺皮質增生**

• 低磷血癥**

• 甲狀腺相關眼/眶病**

• 尿崩癥**

• 糖尿病酮癥酸中毒**

• 高甘油三酯血癥：病因和診治**

• Graves病**

• 腎上腺意外瘤（AIs）-臨床探索版**

• 糖尿病神經(jīng)病變**

• 尿崩癥**

• 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）**

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學

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其實能忍受上面如此枯燥的專科內(nèi)容并且看到這個“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的專科醫(yī)生了

，但是，如果你是非內(nèi)分泌專科醫(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你