導(dǎo)語(yǔ)：結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis. TBM）是由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病。在肺外結(jié)核中大約有5%～15%的患者累及神經(jīng)系統(tǒng)，其中又以結(jié)核性腦膜炎最為常見(jiàn)，約占神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的70%左右。近年來(lái)，因結(jié)核桿菌的基因突變、抗結(jié)核藥物研制相對(duì)滯后和AIDS病患者的增多，國(guó)內(nèi)外結(jié)核病的發(fā)病率及病死率逐漸增高。
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疾病分類(lèi)
據(jù)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分類(lèi)方法，結(jié)腦可分為以下3 期：
1期：無(wú)特異性癥狀和體征、無(wú)意識(shí)模糊、無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)功能受損；
2期：腦膜刺激征、輕度神經(jīng)系統(tǒng)功能受損( 如腦神經(jīng)麻痹) 、運(yùn)動(dòng)功能異常；
3期：驚厥或抽搐、昏睡或昏迷、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能受損( 如癱瘓或全身麻痹)。
病原學(xué)
結(jié)核病的病原菌為結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌在分類(lèi)上屬于放線(xiàn)菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。包括人型、牛型、非洲型和鼠型4類(lèi)。人感染結(jié)核的致病菌90%以上為人型結(jié)核分枝桿菌，少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌具有多形性、抗酸性、生長(zhǎng)緩慢、抵抗力強(qiáng)、菌體結(jié)構(gòu)復(fù)雜等生物學(xué)特性。
發(fā)病機(jī)制及病理生理
疾病早期由于腦膜、脈絡(luò)叢和室管膜炎性反應(yīng)，腦脊液生成增多，蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降，形成交通性腦積水，顱內(nèi)壓輕、中度增高。晚期蛛網(wǎng)膜、脈絡(luò)叢粘連，呈完全或不完全性梗阻性腦積水，引起顱內(nèi)壓明顯增高。
腦底處破裂的結(jié)核結(jié)節(jié)周?chē)Y(jié)核性滲出物在蛛網(wǎng)膜下腔中擴(kuò)散，至基底池和外側(cè)裂。光鏡下滲出物由纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中帶有不同數(shù)量細(xì)菌的多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞組成。隨著疾病的進(jìn)展，淋巴細(xì)胞和結(jié)締組織占優(yōu)勢(shì)。滲出物經(jīng)過(guò)的小動(dòng)脈和中動(dòng)脈，以及其他一些血管（毛細(xì)血管和靜脈）可被感染，形成結(jié)核性血管炎，導(dǎo)致血管堵塞，引起腦梗死。慢性感染時(shí)，結(jié)核性滲出物可使基底池，第四腦室流出通路阻塞，引起腦積水。
臨床表現(xiàn)
多起病隱匿，慢性病程，也可急性或亞急性起病，可缺乏結(jié)核接觸史，癥狀往往輕重不一，其自然病程發(fā)展一般表現(xiàn)為：
結(jié)核中毒癥狀
低熱、盜汗、食欲減退、全身倦怠無(wú)力、精神萎靡不振。
腦膜刺激癥狀和顱內(nèi)壓增高
早期表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐及腦膜刺激征。顱內(nèi)壓增高在早期由于腦膜、脈絡(luò)叢和室管膜炎性反應(yīng)，腦脊液生成增多，蛛網(wǎng)膜顆粒吸收下降，形成交通性腦積水所致。顱內(nèi)壓多為輕、中度增高，通常持續(xù)1~2周。晚期蛛網(wǎng)膜、脈絡(luò)叢粘連，呈完全或不完全性梗阻性腦積水，顱內(nèi)壓多明顯增高，表現(xiàn)頭痛、嘔吐和視乳頭水腫。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)去腦強(qiáng)直發(fā)作或去皮質(zhì)狀態(tài)。
腦實(shí)質(zhì)損害
如早期未能及時(shí)治療，發(fā)病4～8周時(shí)常出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)損害癥狀，如精神萎靡、淡漠、譫妄或妄想，部分性、全身性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，昏睡或意識(shí)模糊；肢體癱瘓如因結(jié)核性動(dòng)脈炎所致，可呈卒中樣發(fā)病，出現(xiàn)偏癱、交叉癱等；如由結(jié)核瘤或腦脊髓蛛網(wǎng)膜炎引起，表現(xiàn)為類(lèi)似腫瘤的慢性癱瘓。
腦神經(jīng)損害
顱底炎性滲出物的刺激、粘連、壓迫，可致腦神經(jīng)損害，以動(dòng)眼、外展、面和視神經(jīng)最易受累，表現(xiàn)視力減退、復(fù)視和面神經(jīng)麻痹等。
老年人TBM的特點(diǎn)
頭痛、嘔吐較輕，顱內(nèi)壓增高癥狀不明顯，約半數(shù)患者腦脊液改變不典型，但在動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上發(fā)生結(jié)核性動(dòng)脈內(nèi)膜炎而引起腦梗死的較多。
診斷
1)患者有其他部位結(jié)核病史，如肺結(jié)核病史。
2)多數(shù)急性或亞急性起病。
3)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、全身乏力、食欲不振、精神差、腦膜刺激征陽(yáng)性，病程后期可出現(xiàn)腦神經(jīng)、腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)，如復(fù)視、肢體癱、昏迷、癲癇發(fā)作、腦疝等。
4)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、血沉增快、皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性或胸部X片可見(jiàn)活動(dòng)性或陳舊性結(jié)核感染證據(jù)。
5)CSF壓力增高可達(dá)400mmH2O或以上，外觀無(wú)色透明或微黃，靜置后可有薄膜形成；淋巴細(xì)胞顯著增多，常為50～500×10∧6/L；蛋白增高，通常為1～2g/L，糖及氯化物下降，腦脊液涂片抗酸染色可見(jiàn)結(jié)核菌。
6)頭顱CT或MRI主要表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化，也可發(fā)現(xiàn)梗阻性腦積水、腦梗死、結(jié)核球等。
鑒別診斷
1)隱球菌性腦膜炎：亞急性或慢性腦膜炎，與TBM病程和CSF改變相似，TBM早期臨床表現(xiàn)不典型時(shí)不易與隱球菌性腦膜炎鑒別，應(yīng)盡量尋找結(jié)核菌和新型隱球菌感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。
2)化膿性腦膜炎：重癥TBM臨床表現(xiàn)與化膿性腦膜炎相似，CSF細(xì)胞數(shù)>1000×10∧6/L和分類(lèi)中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí)更難以鑒別，必要時(shí)可雙向治療。
3)病毒性腦膜炎：輕型或早期TBM腦脊液改變和病毒性腦膜炎相似，可同時(shí)抗結(jié)核與抗病毒治療，邊觀察、邊尋找診斷證據(jù)。病毒感染通常有自限性，4周左右明顯好轉(zhuǎn)或痊愈，而TBM病程遷延，不能短期治愈。
4)結(jié)節(jié)病性腦膜炎：結(jié)節(jié)病是累及多臟器的慢性肉芽腫性疾病，肺和淋巴結(jié)多見(jiàn)，常累及腦膜及周?chē)窠?jīng)，尸檢發(fā)現(xiàn)腦膜受累占100%，但臨床僅64%的患者有腦膜受累癥狀及體征。顱內(nèi)壓正常或增高，70%的患者CSF細(xì)胞數(shù)增多，蛋白增高（達(dá)20g/l），糖降低（0.8-2.2mmol/l）。
5)腦膜癌病：腦膜癌病系有身體其他臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到腦膜所致，通過(guò)全面檢查可發(fā)現(xiàn)顱外的癌性病灶。極少數(shù)患者合并腦結(jié)核瘤，表現(xiàn)連續(xù)數(shù)周或數(shù)月逐漸加重的頭痛，伴有癇性發(fā)作及急性局灶性腦損傷，增強(qiáng)CT顯示大腦半球等部位的單發(fā)病灶，CSF檢查通常多為正常。
治療
本病的治療原則是早期給藥、合理選藥、聯(lián)合用藥及系統(tǒng)治療，只要患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查高度提示本病，即使抗酸染色陰性亦應(yīng)立即開(kāi)始抗結(jié)核治療。
抗結(jié)核治療
異煙肼(isonicotinyl hydrazide, INH)、利福平(rifampicin, RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)或乙胺丁醇(ethambutol, EMB)、鏈霉素(streptomycin, SM)是治療TBM最有效的聯(lián)合用藥方案，兒童因乙胺丁醇的視神經(jīng)毒性作用、孕婦因鏈霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)的影響而盡量不選用。
a)異煙肼：異煙肼可抑制結(jié)核桿菌DNA合成，破壞菌體內(nèi)酶活性，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌均有殺滅作用。無(wú)論腦膜有無(wú)炎癥，均能迅速滲透到腦脊液中。單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性。主要不良反應(yīng)有末梢神經(jīng)炎、肝損害等。
b)利福平：利福平與細(xì)菌的RNA聚合酶結(jié)合，干擾mRNA的合成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌均有殺滅作用。利福平不能透過(guò)正常的腦膜，只部分通過(guò)炎性腦膜，是治療結(jié)腦的常用藥物。單獨(dú)應(yīng)用也易產(chǎn)生耐藥性。主要不良反應(yīng)有肝毒性、過(guò)敏反應(yīng)等。
c)吡嗪酰胺：在酸性環(huán)境中殺菌作用較強(qiáng)，pH 5.5時(shí)殺菌作用最強(qiáng)，能殺滅酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌，對(duì)中性和堿性環(huán)境中的結(jié)核桿菌幾乎無(wú)作用。吡嗪酰胺滲入吞噬細(xì)胞后進(jìn)入結(jié)核桿菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮殺菌作用。吡嗪酰胺能夠自由通過(guò)正常和炎性腦膜，是治療結(jié)核性腦膜炎的重要抗結(jié)核藥物。主要不良反應(yīng)有肝損害、關(guān)節(jié)酸痛、腫脹、強(qiáng)直、活動(dòng)受限、血尿酸增加等。
d)鏈霉素：為氨基糖苷類(lèi)抗生素，僅對(duì)吞噬細(xì)胞外的結(jié)核菌有殺滅作用，為半效殺菌藥。主要通過(guò)干擾氨?；?tRNA和與核蛋白體30S亞單位結(jié)合，抑制70S復(fù)合物的形成，抑制肽鏈延長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成，致細(xì)菌死亡。鏈霉素能透過(guò)部分炎性的血腦屏障，是結(jié)核性腦膜炎早期治療的重要的藥物之一。主要不良反應(yīng)有耳毒性和腎毒性。
e)乙胺丁醇：與二價(jià)鋅離子絡(luò)合，干擾多胺和金屬離子的功能，影響戊糖代謝和脫氧核糖核酸、核苷酸的合成，抑制結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)。對(duì)生長(zhǎng)繁殖狀態(tài)的結(jié)核桿菌有作用，對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌幾乎無(wú)影響。主要不良反應(yīng)有視神經(jīng)損害、末梢神經(jīng)炎、過(guò)敏反應(yīng)等。
WHO的建議應(yīng)至少選擇三種藥物聯(lián)合治療，常用異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，輕癥患者治療3個(gè)月后可停用吡嗪酰胺，再繼續(xù)用異煙肼和利福平7個(gè)月。耐藥菌株可加用第四種藥如鏈霉素或乙胺丁醇。利福平不耐藥菌株，總療程9個(gè)月已足夠；利福平耐藥菌株需連續(xù)治療18～24個(gè)月。由于中國(guó)人為異煙肼快速代謝型，成年患者每日劑量可加至900～1200mg，但應(yīng)注意保肝治療，防止肝損害并同時(shí)服用維生素B6以預(yù)防該藥導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病。
皮質(zhì)類(lèi)固醇
用于腦水腫引起顱內(nèi)壓增高，伴局灶性神經(jīng)體征和蛛網(wǎng)膜下腔阻塞的重癥患者，可減輕中毒癥狀，抑制炎癥反應(yīng)及減輕腦水腫。成人常選用潑尼松60mg口服，3～4周后逐漸減量，2～3周內(nèi)停藥。
藥物鞘內(nèi)注射
腦脊液蛋白定量明顯增高、有早期椎管梗阻、肝功能異常致使部分抗結(jié)核藥物停用、慢性、復(fù)發(fā)或耐藥的情況下，在全身藥物治療的同時(shí)可輔以鞘內(nèi)注射，異煙肼0.1g、地塞米松5~10mg、?-糜蛋白酶4000U、透明質(zhì)酸酶1500U，每隔2～3天1次，注藥宜緩慢；癥狀消失后每周2次，體征消失后1～2周1次，直至CSF檢查正常。腦脊液壓力較高的患者慎用此法。
降顱壓
顱內(nèi)壓增高者可選用滲透性利尿劑，如20%甘露醇、甘油果糖或甘油鹽水等，同時(shí)需及時(shí)補(bǔ)充丟失的液體和電解質(zhì)。
預(yù)后
預(yù)后與患者的年齡、病情、治療是否及時(shí)有關(guān)，發(fā)病時(shí)昏迷是預(yù)后不良的重要指征；臨床癥狀體征完全消失，腦脊液的細(xì)胞數(shù)、蛋白、糖和氯化物恢復(fù)正常提示預(yù)后良好。病死率與高齡、延遲診斷和治療、用藥不合理有關(guān)，與病人意識(shí)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)體征和腦脊液蛋白增高（>3g/L）呈正相關(guān)。老年TBM患者臨床表現(xiàn)不典型，全身情況差，合并癥較多，病死率較高；HIV感染并發(fā)TBM的病死率更高。TBM死因常規(guī)多器官功能衰竭、腦疝等，幸存者可能遺留后遺癥，如兒童精神發(fā)育遲滯、癲癇發(fā)作、視覺(jué)障礙和眼外肌麻痹等。
預(yù)防
主要原則是增強(qiáng)體質(zhì)注意預(yù)防呼吸道傳染；加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者的管理與治療；新生兒及兒童按要求積極實(shí)施計(jì)劃免疫接種；早期綜合治療減輕并發(fā)癥和后遺癥。
護(hù)理
一般護(hù)理
結(jié)腦患者應(yīng)絕對(duì)臥床休息，保持病室清潔、整齊、安靜、光線(xiàn)暗淡，注意通風(fēng)，護(hù)理操作盡量集中進(jìn)行，避免多次搬動(dòng)患者頸部或突然變換體位。 保持大便通暢，便秘者給予緩瀉劑以防腹壓增高造成顱內(nèi)壓的波動(dòng)出現(xiàn)腦疝。
心理護(hù)理
結(jié)腦患者病情長(zhǎng)、精神壓力大，常有恐懼心理，甚至悲觀失望，有瀕死感，精神緊張對(duì)治療失去信心。因此，護(hù)士應(yīng)向患者詳細(xì)介紹該病的病因、發(fā)病機(jī)制、診療過(guò)程及預(yù)后，在使用藥物前向其介紹藥物的作用、不良反應(yīng)及預(yù)防措施，使其對(duì)該病有充分的認(rèn)識(shí)和準(zhǔn)備，解除思想顧慮，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心，以最佳的心理狀態(tài)積極配合治療。
病情觀察
密切觀察患者生命體征的變化，如體溫、呼吸、脈搏、血壓，密切觀察瞳孔大小、對(duì)光反射，發(fā)現(xiàn)頭痛嘔吐加劇、意識(shí)障礙進(jìn)行性加重、雙側(cè)瞳孔大小不等、呼吸不規(guī)則、脈搏變慢及血壓升高等，提示顱內(nèi)壓增高和腦疝形成，應(yīng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)生進(jìn)行處理，做好搶救工作。
用藥護(hù)理
a)脫水劑的應(yīng)用與護(hù)理：結(jié)腦常用的脫水劑為高滲脫水劑和利尿藥，故首先要保持靜脈通道的通暢，準(zhǔn)確記錄24h 出入量。目前，常用的脫水劑為20%甘露醇對(duì)血管刺激性很大，護(hù)士應(yīng)保護(hù)好患者血管，如發(fā)生滲液、漏液，可立即用50%硫酸鎂溶液濕敷以減少對(duì)皮膚黏膜的刺激。
b)激素的應(yīng)用與護(hù)理：激素計(jì)量不準(zhǔn)確、用量過(guò)大或減量不合適易造成反跳現(xiàn)象，因此要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑給藥，并囑患者不要隨意增藥、減藥。
c)抗結(jié)核藥的應(yīng)用與護(hù)理：應(yīng)用結(jié)核藥的同時(shí)應(yīng)密切觀察藥物的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、聽(tīng)力障礙、過(guò)敏反應(yīng)等，如出現(xiàn)不適及時(shí)報(bào)告醫(yī)師。
d)飲食護(hù)理：結(jié)腦患者由于顱壓高導(dǎo)致頻繁嘔吐，食欲因抗結(jié)核藥物對(duì)胃腸道刺激而降低，持續(xù)發(fā)熱及大量脫水劑應(yīng)用導(dǎo)致水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。因此，患者清醒后應(yīng)鼓勵(lì)其多飲水，少量多餐，給予高熱量、高蛋白、高維生素及高鈣飲食，昏迷患者采用鼻飼流質(zhì)飲食，合并胃出血及病情危重者增加胃腸外營(yíng)養(yǎng)。
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