近些年癌癥的治療取得了顯著成果，患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量均顯著增加，但是癌癥治療帶來的心臟并發(fā)癥卻一直存在。心血管并發(fā)癥是癌癥治療最常見的副反應(yīng)，對心臟結(jié)構(gòu)和功能都會帶來不良影響。盡管人們越來越重視抗癌治療的心臟毒性，但是仍然存在很多問題。
2016 年 8 月 27 日～31 日，歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC2016）在意大利羅馬盛大召開，會上發(fā)布了《2016 年歐洲抗癌藥物心臟毒性管理指南》，該指南從抗腫瘤藥物引起心臟毒性的病理生理到預(yù)防治療做了總結(jié)，并給出了科學(xué)建議。現(xiàn)將指南重點(diǎn)內(nèi)容整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。
1. 抗腫瘤治療引起的心血管并發(fā)癥
1.1 心肌功能異常和心衰
心肌功能異常和心衰（HF）是抗腫瘤治療最常見和較嚴(yán)重的心臟毒性表現(xiàn)，增加了患病率和死亡率。有數(shù)據(jù)顯示，小兒腫瘤患者接受蒽環(huán)類藥物和/或縱隔放射治療之后 HF 風(fēng)險(xiǎn)增加了 15 倍。對于既往有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，短期 HF 風(fēng)險(xiǎn)也會增加。另外，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）也可引起左室功能不全或 HF。
診療方案（概要）
1) 若已知腫瘤患者所接受的治療具有心臟毒性，且進(jìn)展為 HF 的風(fēng)險(xiǎn)較高，則有必要行醫(yī)療干預(yù)，嚴(yán)格控制各種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。
2) 患者行有心臟毒性的化療治療之前和治療期間都應(yīng)該監(jiān)測 LVEF，以早期檢測出心臟功能，推薦采用有效的影像學(xué)檢查，并在隨訪過程中使用同一種檢查。
3) 若這類腫瘤患者被招募入心臟毒性相關(guān)的臨床試驗(yàn)，可以將 50% 的 LVEF 正常值的限制降低。
4) 若患者的 LVEF 顯著降低，有必要短時(shí)間內(nèi)再次檢查。
5) 若確認(rèn)患者的 LVEF 值降低幅度大于 10%，且低于 50%，患者進(jìn)展為 HF 的風(fēng)險(xiǎn)較高，在沒有禁忌證的前提下，推薦使用 ACEI（或 ARB）聯(lián)合 β 受體阻滯劑預(yù)防左室功能不全或癥狀性 HF 進(jìn)一步惡化。
6) 對于癥狀性 HF 或無癥狀行心臟功能不全的患者，若無禁忌證，則推薦使用 ACEI（或 ARB）和 β 受體阻滯劑。
1.2 冠脈疾?。–AD）
心肌缺血和心梗以及缺血引起的心律失常是一些腫瘤治療的副作用。這些藥物所導(dǎo)致心肌缺血的機(jī)制不盡相同，有的直接造成血管痙攣，有的造成內(nèi)皮損傷和急性血管栓塞，有的還可以造成遠(yuǎn)期血脂代謝異常和早期動(dòng)脈粥樣硬化。
診療方案
1) CAD 的評估應(yīng)基于患者的病史、年齡和性別因素將化療藥物的使用認(rèn)定為 CAD 的危險(xiǎn)因素。
2) 對心肌缺血的臨床評估和檢查是診斷潛在 CAD 疾病的關(guān)鍵，這有利于指導(dǎo)抗腫瘤治療用藥。
3) 對于接受嘧啶類似物治療的患者，應(yīng)采用常規(guī) ECGI 進(jìn)行密切監(jiān)測心肌缺血情況，一旦發(fā)生心肌缺血事件，?；熕幬铩?/p>
4) 謹(jǐn)慎采用冠脈痙攣的藥物激發(fā)試驗(yàn)，僅用于無其他選擇以及預(yù)防的情況下，且需密切監(jiān)測患者。這種情況下，可以考慮使用硝酸酯類和/或 CCB 類藥物。
5) 對于接受可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥的放化療治療的患者，可以考慮長期門診隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn) CAD。
1.3 瓣膜疾病
化療藥物并不能直接影響心臟瓣膜，但腫瘤患者也可以出現(xiàn)瓣膜性心臟病（VHD），原因包括既往存在的瓣膜病變、放療、感染性心內(nèi)膜炎和繼發(fā)于 LV 功能不全。
有研究指出，放射線可引發(fā) VHD（約 10%），包括主動(dòng)脈根部、主動(dòng)脈瓣膜、二尖瓣環(huán)以及二尖瓣葉的基底部和中部的纖維化和鈣化，與風(fēng)濕性瓣膜病變有所區(qū)別。對于霍奇金淋巴瘤患者，放射線可增加 VHD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別是當(dāng)劑量大于 30 Gy 時(shí)。然而，時(shí)至今日，對于縱隔部分也需要放射治療的患者，若劑量為 20 或 30 Gy，30 年風(fēng)險(xiǎn)也將僅僅增加 1.4%。
診療要點(diǎn)
超聲心動(dòng)圖檢查可以作為診斷以及隨訪監(jiān)測此類患者的手段。CMR 和 CT 可用于評估 VHD 的嚴(yán)重程度。此類患者行心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，可以考慮經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換。
1.4 心律失常
腫瘤患者身上可以發(fā)生各種各樣的心律失常，有的可以引發(fā)嚴(yán)重的癥狀甚至威脅生命。在接受治療的腫瘤患者人群中，大約有 16%～36% 的腫瘤患者可發(fā)生心律失常。
診療要點(diǎn)
1) 所有的患者皆應(yīng)檢測 12 導(dǎo)聯(lián) ECG 和 QT 間期，以及經(jīng)公式校正的心率。
2) 既往有 QT 間期延長、相關(guān)心臟疾病、服用導(dǎo)致 QT 間期延長的藥物、心動(dòng)過緩、甲狀腺功能不全或電解質(zhì)紊亂等病史的患者都應(yīng)多次監(jiān)測 12 導(dǎo)聯(lián) ECG。
3) 若發(fā)現(xiàn) QT 間期＞500ms，QT 間期延長超過 60ms 或者心律不齊，應(yīng)考慮停止用藥或者改變給藥方式。
4) 對于用藥引起 QT 間期延長的患者，避免各種引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的因素（如低血鉀和極度心動(dòng)過緩）。
5) 對于接受有可能引發(fā) QT 間期延長的化療的腫瘤患者，應(yīng)盡可能選擇減少導(dǎo)致 QT 間期延長的藥物的使用。
6) 房顫和房撲的治療與普通患者無異，需權(quán)衡好出血和血栓形成之間的關(guān)系。
1.5 高血壓
高血壓也是腫瘤患者的常見并發(fā)癥，也可由高血壓引發(fā)腎臟腫瘤。VEGF 抑制劑有 11%～45% 的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致新發(fā)高血壓或者打亂原來已經(jīng)控制穩(wěn)定的高血壓。發(fā)病的概率和程度取決于患者的年齡、高血壓病史、CVD 病史、腫瘤類型、藥物類型和劑量、治療方案和相關(guān)的腫瘤治療。
診療要點(diǎn)
1) 應(yīng)按照目前的臨床指南合理治療高血壓，且在抗腫瘤治療前和期間監(jiān)測血壓。
2) 高血壓的治療采用普通的治療方案即可，但鼓勵(lì)早期積極的治療方案，防止心血管并發(fā)癥的發(fā)生（如心衰）。
3) ACEI 或 ARB、β 受體阻滯劑和二氫吡啶類鈣離子阻斷劑是優(yōu)選的抗高血壓藥物。非二氫吡啶類鈣離子阻斷劑常見藥物相互作用，需慎重采用。
4) 若血壓控制不好，可以考慮減少藥物劑量和加強(qiáng)抗高血壓治療或者停止 VEGF 抑制劑治療。一旦血壓穩(wěn)定，VEGF 抑制劑可以重新啟用，以達(dá)到最大的抗腫瘤效果。
1.6 血栓形成疾病
腫瘤細(xì)胞可通過多種途徑誘發(fā)凝血，包括促凝、抗纖溶和促凝集活性，釋放促炎和促血管形成細(xì)胞因子以及促進(jìn)細(xì)胞粘附分子與血管和血細(xì)胞的相互作用。
診療方面，對于發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的腫瘤患者，臨床的處理往往并不是很到位。如果有能力的話，應(yīng)綜合多學(xué)科之間意見，尤其是心臟腫瘤方面的團(tuán)隊(duì)，更好地使用抗血栓形成治療、溶栓治療和/或血管內(nèi)干預(yù)。
1.7 外周血管疾病和卒中
即使沒有心血管疾病的高危因素，治療白血病的抗腫瘤藥物（如 nilotinib、 ponatinib 或 BCR-ABL TKIs）可引發(fā)下肢重度動(dòng)脈粥樣硬化或非動(dòng)脈粥樣硬化外周血管疾病（PAD），發(fā)病率高達(dá) 30%。發(fā)病時(shí)間也可以是治療早期或者數(shù)年之后。
縱隔、子宮頸或者頭顱的放射治療可使卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。顱內(nèi)下小血管經(jīng)照射后可發(fā)生內(nèi)皮損傷和血栓形成。至于顱內(nèi)大中血管所導(dǎo)致的卒中，原因可能有三：滋養(yǎng)血管阻塞導(dǎo)致動(dòng)脈中膜壞死或纖維化、外膜纖維化和加快動(dòng)脈粥樣硬化，繼而導(dǎo)致頸動(dòng)脈硬度增加和內(nèi)膜增厚。
診療方面，推薦評估 PAD 基線風(fēng)險(xiǎn)，控制高危因素以及規(guī)律隨訪。若已經(jīng)出現(xiàn) PAD 癥狀，則考慮抗血小板藥物。若有必要，也可行血管重建手術(shù)。對于行頭頸部腫瘤或淋巴瘤放射的患者，可以考慮超聲監(jiān)測顱內(nèi)血管情況，尤其是放射治療時(shí)間超過 5 年的患者。
1.8 肺動(dòng)脈高壓
對于腫瘤患者，肺動(dòng)脈高壓（PAH）比較少見，但一旦發(fā)生，后果很嚴(yán)重，尤其是某些抗腫瘤藥物和干細(xì)胞骨髓移植后。TKI 類的伊馬替尼可以改善 PAH 癥狀，相反，同一家族的達(dá)沙替尼卻可以導(dǎo)致重度肺動(dòng)脈高壓。然而，發(fā)病后停止藥物或者更改藥物，都可以逆轉(zhuǎn) PAH。
診療方面，若服用有可能導(dǎo)致 PAH 的藥物，則考慮超聲心動(dòng)圖評估左室功能，并在門診隨訪過程及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。推薦盡可能采用無創(chuàng)的方式監(jiān)測心血管情況，尤其是伴隨新發(fā)勞力性呼吸困難、乏力或心絞痛時(shí)。對于無癥狀患者，建議每 3～6 個(gè)月行一次超聲心動(dòng)圖檢查左室功能。
1.9 其他心血管疾病并發(fā)癥（略）
1.10 抗腫瘤治療并發(fā)心血管疾病的特殊人群
1) 小兒患者
抗腫瘤治療可給小兒患者帶去終身的副作用，使得各種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加 8 倍之多，大大增加了該人群的心血管死亡率。其中，蒽環(huán)類藥物和放射治療是小兒腫瘤治療中最常見的心臟毒性藥物。最新的指南推薦小兒腫瘤患者若接受高劑量的蒽環(huán)類藥物和/或高劑量的胸部放射治療，則考慮終身隨訪。
2) 老年患者
老年患者本身的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素和合并癥就比較常見，從而更容易受到放化療因素的影響。
3) 孕婦患者
這方面的研究數(shù)據(jù)較少，但可想而知，孕婦本身的高排狀態(tài)使得藥物心臟毒性和凈臨床獲益情況難以估測。可考慮對該類人群進(jìn)行監(jiān)測，包括開始化療前的門診檢查、超聲心動(dòng)圖功能評估，以及每次劑量調(diào)整前的再評估。
2. 預(yù)防和緩解抗癌治療帶來的心臟毒性
2.1 可預(yù)防或緩解心肌功能紊亂的治療選擇
2.1.1 心臟毒性抗癌藥物使用之前可采取的保護(hù)措施
心臟毒性抗癌藥物使用之前采取的保護(hù)措施的時(shí)機(jī)和方法應(yīng)該根據(jù)臨床實(shí)際而定，患者有心臟病史、化療藥物包括蒽環(huán)類藥物、心臟病危險(xiǎn)因素難以控制等都有高概率出現(xiàn)較嚴(yán)重的心臟毒性?？刹扇☆A(yù)防性心臟保護(hù)措施，見表 4。
2.1.2 肌鈣蛋白升高的患者
抗癌治療過程中或者治療后的患者若出現(xiàn)肌鈣蛋白升高應(yīng)該立即啟動(dòng)保護(hù)措施。一項(xiàng)臨床研究表明大劑量化療同時(shí)使用依那普利的患者和對照組相比肌鈣蛋白明顯較低，包括心衰和無癥狀性 LVEF 下降的心血管事件明顯減少。
2.1.3 抗癌治療導(dǎo)致的無癥狀性的 LVEF 下降
LVEF 下降達(dá)到心臟毒性標(biāo)準(zhǔn)可稱之為 B 期心衰（例如，患者有結(jié)構(gòu)性心臟病卻無心衰癥狀），尤其是心房鈉尿肽增高的情況下。這個(gè)時(shí)候應(yīng)該依據(jù)指南給予心衰治療。一項(xiàng)橫斷面研究表明 LVEF ≤ 45% 接受大劑量化療同時(shí)使用依那普利或者卡維地洛的患者，42% 心功能有所改善。
2.1.4 抗癌治療導(dǎo)致的無癥狀性的整體縱向應(yīng)變下降
目前無研究表明何種措施可改善化療導(dǎo)致的依據(jù)心臟超聲 GLS 檢測的亞臨床的心功能不全。
2.1.5 抗癌治療出現(xiàn)心衰
抗癌治療過程中或者治療后出現(xiàn)心衰應(yīng)該依據(jù) ESC 指南的推薦給予治療。同時(shí)應(yīng)該強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)合作，心臟腫瘤專家和腫瘤專家一起平衡危害和獲益。如果使用具有心臟毒性的藥物，那么強(qiáng)烈建議同時(shí)使用 ACEI 或者 β 受體阻滯劑來保護(hù)心臟。
2.1.6 抗癌治療中非藥物手段的心臟獲益
強(qiáng)烈推薦抗癌治療中非藥物手段的心臟獲益，比如健康飲食、戒煙、規(guī)律鍛煉、控制體重等。見表 5。
2.2 預(yù)防栓塞事件
化療增加深靜脈血栓的發(fā)生。使用 LMWH（低分子肝素）是主要的預(yù)防手段，無高出血風(fēng)險(xiǎn)的高危患者（使用抗血管生成藥物治療多發(fā)性骨髓瘤、局部進(jìn)展期或者轉(zhuǎn)移的胰腺癌、肺癌）應(yīng)該接受該預(yù)防手段。
研究表明通過深靜脈置管使用 LMWH 或者 VKA 抗凝的患者發(fā)生深靜脈血栓的概率顯著下降。
2.3 預(yù)防和治療特殊藥物導(dǎo)致的心臟毒性
2.3.1 預(yù)防和治療蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性
減少累計(jì)用量；兒童使用持續(xù)用藥方法（至多 48～96 小時(shí)）減少達(dá)峰濃度；使用類似物替代（比如表阿霉素等）；使用脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的藥物；避免使用紫杉烷類等，可導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物血藥濃度增加及促進(jìn)蒽環(huán)類代謝為更有毒性的物質(zhì)。
ACEI 或者 β 受體阻滯劑是否能為蒽環(huán)類化療過程中心臟保護(hù)提供獲益尚存在爭議。
2.3.2 預(yù)防和治療 HER2 靶向治療導(dǎo)致的心臟毒性
同時(shí)使用蒽環(huán)類藥物和單抗會顯著導(dǎo)致 HF 發(fā)生，避開兩者同時(shí)使用可顯著降低 HF 發(fā)生率。ACEI 或者β受體阻滯劑可為 HER2 靶向治療導(dǎo)致的心臟毒性提供保護(hù)，減少 HF 發(fā)生。
NCRI 建議 LVEF<45% 或者基線水平處于="" 45%～49%="" 之間的患者，停用曲妥珠單抗，同時(shí)使用="" acei="" 或者="" β="" 受體阻滯劑保護(hù)心臟。直到="" lvef="">49% 可再次使用曲妥珠單抗。
選擇 ACEI 或者 β 受體阻滯劑應(yīng)該聽從心內(nèi)科醫(yī)生建議，根據(jù)合并癥情況做出選擇。
2.3.3 預(yù)防和治療嘧啶類似物導(dǎo)致的心臟毒性
嘧啶類似物會導(dǎo)致心肌缺血，有心臟病史或者積極控制心臟病危險(xiǎn)因素（吸煙，高血壓，糖尿病，高脂）后方可使用該類藥物。即使是冠脈正常的患者使用嘧啶類似物后也會經(jīng)常出現(xiàn)心絞痛、心律失常、缺血導(dǎo)致的心電圖異常、和心肌梗死。
預(yù)防性地使用硝酸酯類和 CCB 類藥物可能無效，因此有既往心臟病史的患者不建議使用嘧啶類似物。如確實(shí)無有效替代物，應(yīng)該在嚴(yán)密監(jiān)視下使用該藥物。
2.3.4 預(yù)防和治療 VEGF 信號通路抑制劑導(dǎo)致的心臟毒性
仔細(xì)評估心血管風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)密監(jiān)控血壓，停用任何升高血壓的藥物。
2.3.5 預(yù)防和治療放療導(dǎo)致的心臟毒性
保護(hù)心臟的放療技術(shù)應(yīng)當(dāng)朝著減少照射劑量和心臟的照射體積的方向調(diào)整（無論是區(qū)域的放療或累及淋巴結(jié)的放療，例如霍奇金淋巴瘤的放療區(qū)域）。這些可以運(yùn)用基于 3D 治療計(jì)劃的現(xiàn)代放療技術(shù)——通過運(yùn)用劑量-體積曲線和虛擬計(jì)劃實(shí)現(xiàn)。通過 CT 或 MRI 影像，強(qiáng)大的軟件系統(tǒng)可以非常精細(xì)地勾畫腫瘤的輪廓以及指導(dǎo)射線的照射。為了減少放療中心臟的劑量，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用以下技術(shù)和方法。
1. 深吸氣-屏氣技術(shù)或者呼吸門控技術(shù)能夠保護(hù)心臟在切線野時(shí)不接受照射，同時(shí)能夠在不影響臨床靶區(qū)的同時(shí)減少危及器官照射。
2. 多個(gè)角度的或者旋轉(zhuǎn)角度的照射束（光子線/電子線）。
3. 直線加速器能夠在治療病人時(shí)使前后野的權(quán)重一致，通過對隆突下的遮擋和縮野技術(shù)。
4. 束流調(diào)強(qiáng)技術(shù)運(yùn)用多葉準(zhǔn)直器優(yōu)于部分縮野技術(shù)。
5. 應(yīng)當(dāng)報(bào)告和最小化正常組織接受的劑量。
6. 追蹤系統(tǒng)，包含裝在一個(gè)工業(yè)機(jī)器人的機(jī)器臂上的小型的直線粒子加速器，能夠允許射線按照引導(dǎo)在任何位置射向人體的任何部。機(jī)器臂通過一個(gè)復(fù)雜的影像系統(tǒng)和軟件能夠根據(jù)患者的運(yùn)動(dòng)的腫瘤的形變，實(shí)現(xiàn)非?？焖俚膶ι渚€進(jìn)行重新對位和變形，可以精確到 0.5 mm。這種方法也就是放射外科。
7. 計(jì)劃應(yīng)當(dāng)最小化勾畫的心臟前界和后切線野邊界的最大距離。
8. 仰臥的自主深吸氣-屏氣技術(shù)可以減少部分左側(cè)乳腺癌患者整個(gè)心臟和冠脈左前降支的照射劑量。
雖然采用這些方法，當(dāng)心臟離靶區(qū)很近時(shí)，例如左側(cè)乳腺癌和一些霍奇金淋巴瘤，對心臟的照射是無法避免的。
3. 長期監(jiān)測和治療
3.1 心肌紊亂
無論兒童或者成人患者，化療都會導(dǎo)致心肌紊亂，且危險(xiǎn)可以持續(xù)十年以上。因此，即使無癥狀也應(yīng)該間斷性的通過影像學(xué)手段或者心肌標(biāo)志物等篩查。
3.2 血管病
接受過縱隔放射治療的患者即使沒有癥狀都應(yīng)該評估血管是否受損害，且受損的部位可能距離放療部位很遠(yuǎn)。接受過頸部放療的患者有卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此要接受檢查排除亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化等。
3.3 瓣膜病
放療導(dǎo)致的心臟瓣膜病平均確診時(shí)間為 22 年，大部分患者瓣膜功能功能正常，但是兒童患者放療后有一定比例的三尖瓣反流。EACVI/ASE 聲明上建議無癥狀患者放療后 10 年接受超聲篩查，及以后每五年篩查一次。
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