現(xiàn)在談到癌癥，最火的就是免疫治療了。也難怪，回顧人類和癌癥的抗爭史，無論是手術(shù)也好，放化療也好，靶向治療也好，都是以失敗告終。
在這種屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)的背景下，眼看著勝利的希望一點點渺茫，免疫治療就像一場及時雨，給了人們新的希望。腫瘤免疫療法榮獲2018年度諾貝爾生理學(xué)獎，2019年也被稱為“肺癌免疫治療元年”。免疫治療為什么重要？那當(dāng)然是因為它“強”啊。
免疫治療因為不針對腫瘤細胞，而是激活機體免疫系統(tǒng)，有明確的靶向目標，所以相比常規(guī)治療有三大優(yōu)點：療效顯著，不少患者出現(xiàn)“完全緩解”；副作用遠比常規(guī)化療??；不會像靶向藥那樣容易耐藥。
雖然看似完美，但免疫治療也不是萬能的。對于相當(dāng)一部分患者來說，免疫治療并不能起到治療效果，這些患者對現(xiàn)有的免疫治療藥物抵抗。免疫治療面臨的挑戰(zhàn)之一，就在于研究清楚患者耐藥、抵抗的機制，讓更多患者從免疫治療中獲益。
那么，好消息來了！除了大家熟知的PD-1、CTLA-4，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個新的免疫檢查點——NKG2A，相關(guān)研究發(fā)表在《Cell》期刊上。這個發(fā)現(xiàn)意味著以NKG2A為靶點的免疫治療新藥有望被開發(fā)，更多癌癥患者或?qū)⒂兴幙捎茫?/p>
NKG2A——新的免疫檢查點在介紹新發(fā)現(xiàn)之前，讓我們先來復(fù)習(xí)一下免疫治療的相關(guān)知識。免疫細胞就像我們身體里的巡邏警察，腫瘤細胞就是警察們抓捕的“壞蛋”。
免疫細胞清除腫瘤細胞需要兩個步驟：首先是識別，免疫細胞需要靠一些表面特征來識別腫瘤細胞，這跟警察通過外貌特征、穿著、長相等鎖定嫌疑犯是一個道理；其次是消滅，免疫細胞在識別出腫瘤細胞后，就會掏出武器，一下把腫瘤細胞干掉。
既然我們有著那么強大的免疫系統(tǒng)，為什么還會得癌癥呢？那是因為腫瘤細胞異常狡猾。首先，它們通過偽裝成“好人”來逃避抓捕，“警察”們通過外貌根本分辨不出來“壞蛋”；其次，即使被認出來了，腫瘤細胞也還有后手，他們竟然發(fā)現(xiàn)了“警察”身上的“關(guān)機鍵”（嗯，這是些機器人“警察”~），一旦被認出，就把“關(guān)機鍵”關(guān)上，免疫細胞直接就失去行動能力了。腫瘤細胞的這種特性，就叫做“免疫逃逸”。
免疫治療就是針對免疫逃逸，要么幫助免疫細胞識別，要么幫助恢復(fù)免疫細胞的功能，目前的肺癌免疫治療——免疫檢查點抑制劑，主要是針對后者。免疫細胞上的“關(guān)機鍵”，就是一種免疫檢查點，作用是抑制免疫細胞的功能。這些免疫檢查點一旦被激活，免疫細胞就像被按下“關(guān)機鍵”，對腫瘤細胞視而不見。
而“免疫檢查點抑制劑”就是專門針對“免疫檢查點”開發(fā)出來的一些單抗類藥物，它們能讓“關(guān)機鍵”失靈，腫瘤細胞沒想到，一直用的小把戲失效了，自然就被免疫細胞干掉了。免疫細胞上有很多這樣的“關(guān)機鍵”，目前研究得比較多的是PD-1和CTLA-4。與PD-1對應(yīng)，PD-L1是腫瘤細胞“伸出去”按下“關(guān)機鍵”的那只“手”。PD-1抑制劑能讓“關(guān)機鍵”失效，而PD-L1抑制劑能讓腫瘤細胞的“手”廢掉。
之前說過，細胞免疫治療僅能讓部分患者獲益，這可能和腫瘤細胞的其它免疫逃逸機制等有關(guān)。面對PD-1/PD-L1抑制劑有限的治療效果，研究人員一直在思考怎么找到新出路。其中最有希望成功的辦法，就是尋找的新的免疫檢查點。NKG2A就是研究人員們發(fā)現(xiàn)的可能的新免疫檢查點之一。
NK細胞與現(xiàn)有免疫療法互補NKG2A分布在NK細胞（自然殺傷細胞）和部分T細胞（CD8+ T細胞）上，它能夠與腫瘤細胞上的HLA-E分子結(jié)合，從而觸發(fā)“關(guān)機鍵”，NK細胞和T細胞的殺傷作用就會被抑制。可見，NKG2A和HLA-E的關(guān)系，類似PD-1和PD-L1的關(guān)系。
研究人員先是在小鼠身上試驗，他們找來四種不同的PD-1抑制劑治療無效的小鼠，阻斷NKG2A或敲除HLA-E基因（使得小鼠無法產(chǎn)生HLA-E分子），結(jié)果顯示，因為NKG2A相關(guān)信號通路的抑制，小鼠PD-1抑制劑的治療效果大大增強了！證明同時阻斷NKG2A和PD-1通路，能改善對腫瘤的控制！
不僅是動物試驗，在2018年的一項Ⅱ期臨床試驗中，研究人員將NKG2A抑制劑和一種已經(jīng)被批準用于頭頸癌治療的EGFR抑制劑藥物聯(lián)用，用于鱗狀細胞頭頸癌患者的治療。試驗的中期結(jié)果顯示，26名患者均藥物耐受性良好，沒有嚴重副作用；8名患者取得部分緩解，超過30%；14名患者得到穩(wěn)定控制；甚至有一名患者的病灶完全消失了。
而這些患者在進入該項臨床研究之前，有不少接受過其他免疫治療，但效果不佳。進一步證明了NKG2A抑制劑聯(lián)合治療的可行性。研究人員這樣評價NK細胞免疫療法能促進T細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤能力。這有望和現(xiàn)有的免疫療法互補，更好地治療癌癥患者。
NK細胞免疫療法是通過提取人體中少量的NK細胞進行體外培育，待細胞擴增到足夠數(shù)量時回輸?shù)交颊唧w內(nèi)對抗癌細胞，NK細胞免疫療法能夠在殺死癌細胞的同時提高機體的免提功能。
NK細胞免疫療法干預(yù)癌癥的3大重要機制
1、釋放細胞毒性：NK細胞免疫療法在作用的時候通過釋放細胞毒性顆粒，達到快速殺死腫瘤細胞的目的。
2、激活靶細胞凋亡：NK細胞免疫療法它能夠和細胞表面的物質(zhì)結(jié)合合成蛋白，激活靶細胞凋亡系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞。
3、與抗體結(jié)合發(fā)揮殺毒作用：NK細胞免疫療法能夠與腫瘤細胞表面的抗體相結(jié)合，發(fā)揮細胞的毒性作用殺死靶細胞。
NK細胞免疫療法的優(yōu)勢
NK細胞免疫療法是繼手術(shù)和放化療之后的第四種癌癥干預(yù)的重要手段，NK細胞免疫療法配合放化療可以更好的清除患者體內(nèi)的腫瘤細胞，降低放化療帶來的毒副作用，提高患者的免疫功能，能有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
對于晚期腫瘤患者來說，NK細胞免疫療法是一種比較理想的抗癌方式，它能夠提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量，幫助患者減輕癌癥帶來的疼痛，改善患者的食欲和睡眠，延長患者的生命周期。
NK細胞免疫療法最大的優(yōu)勢就在于與傳統(tǒng)抗癌手段相比較而言它的局限性小，適用于大部分的惡性腫瘤。對淋巴癌、胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、 宮頸癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤均有效果。
綜上所述，NK細胞免疫療法的問世不僅是癌癥患者的福音，也是人類抗癌路上的一大重要突破，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，癌癥終將不再是“絕癥”。
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