硬件是否符合GMP,直接影響藥品質(zhì)量.硬件的優(yōu)劣在一定程度上取決于設(shè)計質(zhì)量和施工質(zhì)量.廠房和設(shè)施是制藥企業(yè)實施GMP的基礎(chǔ),是一個先決條件,是硬件中的關(guān)鍵部分.
硬件是否符合GMP，直接影響藥品質(zhì)量。硬件的優(yōu)劣在一定程度上取決于設(shè)計質(zhì)量和施工質(zhì)量。廠房和設(shè)施是制藥企業(yè)實施GMP的基礎(chǔ)，是一個先決條件，是硬件中的關(guān)鍵部分。硬件包括廠區(qū)建筑物實體及附屬配套的公用設(shè)施（如空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水、電、氣系統(tǒng)等）。本章就廠房與設(shè)施必須遵從“防止污染和交叉污染、防止差錯和混淆”的GMP原則，以及對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、輔助區(qū)等具體要求進行了闡述。
GMP中“廠房與設(shè)施”的“防止污染”即通過合理的廠房與設(shè)施來防止在生產(chǎn)、取樣、包裝和貯存等操作過程中，物料、中間產(chǎn)品和成品受到化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。
“廠房與設(shè)施”的“防止交叉污染”即通過合理的廠房與設(shè)施來防止通過人流、工器具傳送、物料傳遞、空氣流動等途徑，造成不同品種物料或藥品成分互相干擾、污染，或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當?shù)牧飨?，讓潔凈級別低的生產(chǎn)區(qū)域的污染物傳入潔凈級別高的生產(chǎn)區(qū)域而造成污染。計劃于2015年3月1日實施的EU（歐盟）GMP修訂版本第三章“廠房與設(shè)備”在3.6節(jié)中增加了防止交叉污染的措施應(yīng)與其風險級別相適應(yīng)的內(nèi)容，同時規(guī)定了當藥品存在特定風險時，需要使用專用設(shè)施的要求。
“防止混淆和差錯”就廠房設(shè)施而言，主要是提供足夠的空間及完善的設(shè)施確保物料和產(chǎn)品不會相互混雜，避免操作出現(xiàn)差錯的可能。
原則
新版GMP細化了對“廠房與設(shè)施”總的原則要求（見新版GMP第三十八條），提出了藥廠選址要“根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮”，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能夠“最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險” （見新版GMP第三十九條）。強調(diào)了總體布局的合理性，即“不應(yīng)對藥品生產(chǎn)造成污染，人流物流互不干擾” （見新版GMP第四十條）。在“確保不影響藥品的質(zhì)量”前提下，還應(yīng)對廠房要按企業(yè)制定的GMP文件要求進行清潔或必要的消毒（見新版GMP第四十一條）。
為確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會受到影響，廠房須配置必要的“照明、溫度、濕度和通風”等設(shè)施（見新版GMP第四十二條）和“防止昆蟲或其它動物進入”措施（見新版GMP第四十三條），避免殺蟲劑等用品對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。
與98年版GMP相比，新版GMP增加了廠房設(shè)計中對人流因素的合理性要求以及控制措施的要求.嚴格了人員準入，禁止非本區(qū)工作人員直接穿越生產(chǎn)區(qū)、貯存區(qū)和質(zhì)控區(qū)（見新版GMP第四十四條）。同時，基于廠房與設(shè)施維護管理的需要，將“廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙”也納入文件管理范疇（見新版GMP第四十五條）。
制藥企業(yè)的平面布置包含了潔凈廠房與周圍環(huán)境、潔凈廠房與非潔凈廠房兩個方面的布置。制藥企業(yè)廠址選擇之所以特別重視周圍環(huán)境是基于大氣污染對潔凈廠房影響和空氣凈化系統(tǒng)的處理、管理因素所決定的。因此，廠址宜選在周圍環(huán)境潔凈或綠化較好的地區(qū)。
原則上說，潔凈廠房內(nèi)塵濃度是不受室外塵濃度影響的。但室外大氣塵濃度太高對潔凈室維護管理的要求也就會相應(yīng)提高，過濾器的壽命也會受影響。因此，如果能夠選擇更好的自然環(huán)境那當然是最好的。
比室外塵濃度更重要的是潔凈廠房所在地的風向。如果不得不在多風沙或有較嚴重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)辦廠，則應(yīng)盡可能遠離鐵道、公路和煙囪，選在全年最小風頻風向（《工業(yè)企業(yè)設(shè)計衛(wèi)生標準》GBX1-2010用詞，即過去習慣所說的“主導(dǎo)風向”）的下風側(cè)。同時，需要對潔凈室的維護高度重視。
廠區(qū)內(nèi)道路要整齊，路面要產(chǎn)塵少，盡可能無裸露土地。另外“物流”在出入時，本身物料和產(chǎn)品是有外包裝的（物料進入倉儲區(qū)和生產(chǎn)區(qū)要清外包和脫外包），沒必要在廠區(qū)內(nèi)為實現(xiàn)“人流物流分開”而鋪設(shè)太多的“人路”和“物路”。
在廠區(qū)確定后，應(yīng)盡可能考慮生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)等形成獨立小區(qū)，不得相互妨礙。對廠區(qū)內(nèi)的整體布局也應(yīng)按產(chǎn)生污染物的大小程依次度排序，將企業(yè)管理部門和制劑廠房布置在全年最小風頻風向下風側(cè)的區(qū)域，而將鍋爐房、動物房、合成或發(fā)酵、中藥前處理及提取等布置在全年最小風頻風向上風側(cè)。對于多劑型藥企廠房整體布局，也宜根據(jù)藥品微生物控制要求，以將無菌制劑車間布置在全年最小風頻風向的最下風側(cè)為最佳。另外，還要特別注意：如果還同時生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品（如青霉素類）時，要防止其污染其它產(chǎn)品。
就具體的每個生產(chǎn)車間而言，其總體布置是否合理受工藝布局影響極大。必須在工藝布局之后方可確定，車間布置切不可先入為主。盡管新版GMP沒有明確提出對廠房設(shè)計需要按照工藝操作邏輯合理安排的要求，但“人流物流協(xié)調(diào)、工藝流程協(xié)調(diào)及潔凈級別協(xié)調(diào)”的藥品生產(chǎn)車間工藝布局“三協(xié)調(diào)原則”必須被遵循。
總之，制藥企業(yè)的廠房與設(shè)施既要達到GMP要求，同時也要符合《工業(yè)企業(yè)總平面設(shè)計規(guī)范》、《實驗動物環(huán)境及設(shè)施》等國標的規(guī)定，還要滿足EHS（安全、環(huán)保與健康）法規(guī)方面的要求。
生產(chǎn)區(qū)
生產(chǎn)區(qū)是指藥品制造過程中從物料的接收到加工、包裝、貼簽直至成品完成所涉及的全部操作的區(qū)域。生產(chǎn)區(qū)是制藥企業(yè)廠房的核心，而有空氣潔凈度要求的區(qū)域又是生產(chǎn)區(qū)的核心。
新版GMP第四十六條提出了對生產(chǎn)區(qū)廠房、設(shè)施和設(shè)備“設(shè)計、布局和使用”的基本原則，并明確了6點具體要求。
在6點具體要求中首先強調(diào)了必須對藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素進行評估，在確認交叉污染風險可以控制的前提下方可多個產(chǎn)品共用一套廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
藥品的特性決定其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設(shè)計。即在設(shè)計階段就要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。
共線生產(chǎn)主要分為3種情況：一是同一廠房、同一設(shè)施及同一生產(chǎn)區(qū)域和設(shè)備是否可以共線，這需要首先從法規(guī)符合性方面考慮。其次要根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)方便、工藝的通用性、管理的方便性以及建筑空間等因素來考慮“共線合并”或“分立”的問題。第三要從產(chǎn)品污染與交叉污染的危害角度分析共線的可行性。如普通制劑與高活性產(chǎn)品是否可以共用生產(chǎn)區(qū)或設(shè)備，這就需要從設(shè)施的人流、物流、更衣程序、密閉生產(chǎn)控制手段、物料混淆的可能性、清洗程序、清潔驗證的重現(xiàn)性等各個方面進行風險評估，論證其可行性。
因此，共線可行性要根據(jù)產(chǎn)品的情況、生產(chǎn)情況、設(shè)施設(shè)計與實現(xiàn)的水平、設(shè)備情況和管理要求等因素進行綜合判斷，并沒有標準答案。
一般而言，高致敏藥品（如青霉素類）必須使用獨立的廠房和設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理至符合要求，排風口應(yīng)遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；
β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開。
避孕藥品應(yīng)與其他藥品的生產(chǎn)廠房分開并裝專門的空氣凈化系統(tǒng)。
激素類和抗腫瘤類化學(xué)藥品盡可能避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；否則應(yīng)采用有效的防護措施和必要的驗證。
放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專門的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，外排氣體中所含有放射性微粒要符合國家關(guān)于輻射防護的要求與規(guī)定。
生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌種或細胞，強毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝，不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行，其貯存要嚴格分開。
不同種類活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。
中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應(yīng)有良好的通風、除煙、除塵、降溫設(shè)施。篩選、切片、粉碎等操作應(yīng)有有效的除塵、排風設(shè)施。
當食品、保健品等非藥品與藥品欲共用同一條生產(chǎn)線時，既要有充分的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品之間不存在任何交叉污染的可能，還要考慮相關(guān)法規(guī)的要求。
擬于2015年3月1日實施的EU（歐盟）GMP修訂版本第三章“廠房與設(shè)備”在3.6節(jié)要求所有的產(chǎn)品進行恰當?shù)闹圃煸O(shè)施設(shè)計與操作來避免交叉污染，而不是僅對高致敏藥品以及某些抗生菌、激素、細服毒素等特殊藥品有此要求。新增了采用專用廠房和設(shè)備來生產(chǎn)和/或包裝以控制某些藥品風險的要求。
新版GMP第四十七條強調(diào)了生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的空間要能保證設(shè)備、物料和產(chǎn)品有序存放，以避免產(chǎn)品/物料的混淆與交叉污染，避免生產(chǎn)/質(zhì)控操作發(fā)生遺漏/差錯。
與舊版相比，新版GMP第四十八條對關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則進行了調(diào)整。明確了視具體情況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)以保證生產(chǎn)區(qū)有效通風、控制溫度濕度、過濾凈化空氣。
新版GMP潔凈等級分級采用了WHO分級方式，標準采用ISO 14644標準，將潔凈級別分為A、B、C、D四級。規(guī)定不同潔凈等級之間的直接壓差不低于10pa。對潔凈區(qū)域的溫濕度，不再設(shè)定具體的數(shù)值要求。取消了“捕塵裝置”的硬性規(guī)定。明確了非無菌制劑的生產(chǎn)及其直接接觸藥品的包材的最終處理暴露工序區(qū)域潔凈度為D級。同時要注意生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間應(yīng)該按D級設(shè)置（除非這些工序是全密閉轉(zhuǎn)運的）。
對于無菌藥品生產(chǎn)而言，A級是一個局部保護區(qū)域。其環(huán)境控制背景級別取決于產(chǎn)品制造工藝保護的需求。如果生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，其背景區(qū)域應(yīng)該是B級，以滿足無菌生產(chǎn)工藝控制的要求。如果做最終滅菌產(chǎn)品，其背景區(qū)域應(yīng)該是C級，以減少產(chǎn)品的微生物負荷。
無菌藥品生產(chǎn)中，對于物料暴露操作或生產(chǎn)工藝有一定微生物負荷控制要求的操作，一般就設(shè)置在C極區(qū)。同時，為確保物料暴露操作的污染控制，一般需增加層流保護措施，即A級送風。
對于生產(chǎn)操作中產(chǎn)生污染較大的操作一般都設(shè)置在D級區(qū)。
另外，應(yīng)該對潔凈區(qū)環(huán)境進行檢測。對潔凈區(qū)進行靜態(tài)檢測的目的是確定空氣懸浮粒子和微生物其能夠達到相應(yīng)潔凈級別；對潔凈區(qū)進行靜態(tài)檢測的目的是為了評估空氣懸浮粒子和微生物對每一步產(chǎn)品，直至最終產(chǎn)品的負面影響。
非無菌制劑的D級區(qū)環(huán)境監(jiān)測對于懸浮粒子只做靜態(tài)測試，微生物動態(tài)測試的標準新版GMP及其附錄中并沒有給出。這是因為非無菌制劑產(chǎn)品本身只控制微生物限度，通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控。
企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品的標準和特性，自已制訂適當?shù)奈⑸飫討B(tài)標準，定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。
對于穿越不同級別生產(chǎn)線連接處，應(yīng)當有隔離措施，開口盡量小并用壓差監(jiān)控。壓差較大的一般采用緩沖間的方式進行過渡控制，以防止渦流。（待續(xù)）
聯(lián)系客服
