大腦是如何記憶快感的：對(duì)成癮的影響
《科學(xué)日?qǐng)?bào)》（Science Daily）
2013年8月25日消息——亞拉巴馬州大學(xué)伯明翰分校（UAB）今天在《自然神經(jīng)科學(xué)》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，披露了腦部神經(jīng)細(xì)胞快感記憶方式的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。形成這些“獎(jiǎng)賞記憶”的分子運(yùn)動(dòng)看來與藥物成癮不同，盡管流行的理論認(rèn)為成癮劫持了正常的獎(jiǎng)賞通路。
腦部回路迄今發(fā)生的進(jìn)化，目的是通過把快感與其相聯(lián)，鼓勵(lì)被證明是幫助人類生存的行為。油膩食物口感好是因?yàn)槟芴峁┠芰浚恍孕袨槭艿綒g迎是因?yàn)槟軇?chuàng)造后代。同樣的系統(tǒng)也把我們思維中的環(huán)境線索與實(shí)際的快感聯(lián)系起來，形成獎(jiǎng)賞記憶。
對(duì)老鼠進(jìn)行的這項(xiàng)研究支持了下述觀點(diǎn)：典型的哺乳動(dòng)物大腦分幾種記憶類型，每種都使用不同的回路，對(duì)記憶按照需要進(jìn)行存取和整合。古老的記憶類型包括提醒我們什么可怕、要找到什么（獎(jiǎng)賞）、如何移動(dòng)（運(yùn)動(dòng)記憶）以及導(dǎo)航（地點(diǎn)記憶）等。新近形成的記憶類型令我們能夠記住哥倫布起航的年份以及我們的結(jié)婚日。
“我們認(rèn)為，獎(jiǎng)賞記憶也許是良好模型，可以用來理解許多學(xué)習(xí)和記憶類型背后的分子機(jī)制”，戴維·斯維特（David Sweatt）博士表示。斯維特博士現(xiàn)任UAB神經(jīng)生物學(xué)系主任、UAB伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究所長(zhǎng)以及本研究的通訊作者，他說：“我們的結(jié)果是獎(jiǎng)勵(lì)—學(xué)習(xí)機(jī)制理解領(lǐng)域的一個(gè)飛躍，有望對(duì)未來就解決成癮、犯罪行為等相關(guān)問題展開的工作發(fā)揮指導(dǎo)作用。”
該研究首次證明，獎(jiǎng)賞記憶是由化學(xué)變化產(chǎn)生的，這些化學(xué)變化影響了稱作腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)已知的與記憶相關(guān)的基因。實(shí)驗(yàn)中阻斷了發(fā)生在VTA腦區(qū)的那些化學(xué)反應(yīng)（DNA甲基化和去甲基化作用的結(jié)合），因此老鼠無法形成新的獎(jiǎng)賞記憶。
甲基化是指一個(gè)甲基團(tuán)（一個(gè)碳原子和三個(gè)氫原子 ）粘附在DNA鏈的特定位點(diǎn)（胞嘧啶堿基）上面。一般認(rèn)為：基因附近或者基因序列內(nèi)部發(fā)生甲基化作用時(shí)，基因被關(guān)閉；作用停止時(shí)，基因被開啟。這種反復(fù)的變化，能在不改變遺傳自父母的密碼的情況下，影響基因表達(dá)。不用發(fā)生在遺傳系統(tǒng)本體之內(nèi)，表觀遺傳變異就能令每個(gè)細(xì)胞類型進(jìn)行自己獨(dú)特的工作，對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)。
再者，子宮內(nèi)的成骨干細(xì)胞或者肝臟細(xì)胞必須”記憶“其特性，并在分裂、增殖形成器官的過程中把該特性遺傳給后代。這一過程需要基因記憶，而基因記憶主要是由甲基化反應(yīng)推動(dòng)完成的。注意，多數(shù)神經(jīng)細(xì)胞不像其他細(xì)胞那樣分裂，增殖。有種理論認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞不能這么做的理由是，他們?cè)谛纬蓪?shí)際記憶時(shí)啟用了表觀遺傳學(xué)機(jī)制（epigenetic mechanism）。
自然快感對(duì)成癮
人們認(rèn)為，腦部快感中心是通過神經(jīng)細(xì)胞，使用神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)多巴胺來傳遞那個(gè)信號(hào)的，一般位于VAT腦區(qū)。多巴胺能神經(jīng)元在傳遞快感信號(hào)方面展示了”非凡的能力“。不幸的是，把快感與有利行為聯(lián)系在一起的進(jìn)化過程，偶爾也強(qiáng)化了不利行為。
業(yè)內(nèi)認(rèn)為，對(duì)四大類濫用型藥物——興奮劑、鴉片制劑、乙醇和尼古丁——的成癮，與腦部負(fù)責(zé)正常獎(jiǎng)賞處理的相關(guān)部位內(nèi)多巴胺傳遞活動(dòng)增加有關(guān)。對(duì)正常獎(jiǎng)賞和可卡因或者酒精作用都進(jìn)行預(yù)測(cè)的線索，也能喚起多巴胺神經(jīng)細(xì)胞，如同它們回想起的經(jīng)歷一樣。這就引發(fā)了一個(gè)觀點(diǎn)：毒品成癮肯定占用了正常獎(jiǎng)賞—記憶的神經(jīng)通路。
在這些方面，過往的研究主張，VTA腦區(qū)——以及接收從VTA腦區(qū)下行的多巴胺信號(hào)，稱作伏核（NCA）的區(qū)域——內(nèi)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，都與自然獎(jiǎng)賞和基于藥物成癮的記憶形成有關(guān)。盡管這種觀點(diǎn)有一定的道理，但本研究表明，使用藥物阻斷VTA區(qū)的甲基化作用后，老鼠不能將獎(jiǎng)賞經(jīng)歷附著在所記的線索上；而在NAC區(qū)進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)卻沒有取得相同的效果。
”我們觀察到了重要的區(qū)別，區(qū)別不在回路本身，而在于該回路對(duì)自然獎(jiǎng)賞反應(yīng)和對(duì)濫用毒品或者精神疾病藥物時(shí)在下游產(chǎn)生的反應(yīng)進(jìn)行的表觀遺傳調(diào)控“，斯維特實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者、本研究第一作者杰里米·戴伊（Jeremy Day）博士說，”雖然藥物體驗(yàn)也許能多少同化正常獎(jiǎng)賞機(jī)制，但我們的結(jié)果顯示，藥物體驗(yàn)也許還與完全不同的表觀遺傳機(jī)制密切相關(guān)，這些機(jī)制只對(duì)藥物成癮起作用，也許能解釋癮頭大小。
為了調(diào)查VTA區(qū)內(nèi)的分子和表觀遺傳變異，研究人員承襲了19世紀(jì)俄國(guó)生理學(xué)家伊凡·巴甫洛夫的作法。巴甫洛夫是首位研究條件反射現(xiàn)象的科學(xué)家，通過每天喂狗之前搖鈴鐺，他很快發(fā)現(xiàn)狗聽到鈴聲就會(huì)分泌唾液。
本項(xiàng)研究中，老鼠受訓(xùn)把一種音調(diào)與其進(jìn)食口內(nèi)有無糖丸聯(lián)系起來。自20世紀(jì)90年代以來，這一相同的動(dòng)物模型已經(jīng)用于針對(duì)人類多巴胺神經(jīng)元的作用機(jī)制進(jìn)行的大部分研究。而且，大部分獲得批準(zhǔn)的作用于多巴胺系統(tǒng)的藥物（如治療柏金森氏癥的左旋多巴）都是先在老鼠身上進(jìn)行試驗(yàn)，等證明無害后再用于人體試驗(yàn)。
為了把跟記憶相關(guān)的腦部變化作用與進(jìn)食本身的快感產(chǎn)生的作用進(jìn)行區(qū)分，研究人員把老鼠分成了三組："CS+"組的老鼠每次聽到聲音線索后有糖丸吃；"CS-"組的老鼠聽到的聲音次數(shù)相同，得到的糖丸數(shù)量也相同，但從不一起得到；第三組為只聽聲音組，組里的老鼠只聽聲音，但從來沒有得到糖丸獎(jiǎng)賞。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行了每次有25個(gè)聲音線索的三次實(shí)驗(yàn)后，第一組的老鼠在聽到聲音線索期間，用鼻子在進(jìn)食口探進(jìn)探出的次數(shù)至少是對(duì)照組老鼠的兩倍。探鼻行為是衡量老鼠逐漸把線索聯(lián)想到美食記憶的程度的一個(gè)既定標(biāo)準(zhǔn)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，第一組的老鼠（糖與聲音配對(duì)）更善于形成獎(jiǎng)賞記憶， Egr1和Fos 基因的表達(dá)顯著提高。這兩種基因?yàn)槿耸熘墓δ苁?，通過微調(diào)神經(jīng)細(xì)胞之間連接的信令容量來調(diào)節(jié)其他腦區(qū)的記憶。在一系列實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)接著發(fā)現(xiàn)了推動(dòng)基因表達(dá)變異的甲基化和去甲基化模式，基因表達(dá)的變異表現(xiàn)為記憶的形成。
研究表明， 已知功能為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的兩類DNA甲基化作用，均由和獎(jiǎng)賞相關(guān)的經(jīng)歷引起。
一類涉及把甲基團(tuán)粘附在稱作啟動(dòng)子（promoter）的DNA片段上，啟動(dòng)子的位置緊靠單個(gè)基因序列的上游（位于基因之間），功能是告訴聽從基因指令的系統(tǒng)“開始從這里讀起”。甲基團(tuán)與啟動(dòng)子的粘附一般會(huì)造成干擾，使相鄰基因沉默化。然而，植物、昆蟲等古老的有機(jī)體在其基因之間發(fā)生的甲基化作用較少，而甲基化作用發(fā)生在基因自身（基因體內(nèi)部）的編碼區(qū)內(nèi)的情況較多。這些基因體甲基化作用的已知功能是，鼓勵(lì)而不是抑制基因表達(dá)。
具體而言，該團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱，啟動(dòng)子內(nèi)為Egr1基因所留的兩個(gè)部位，在獎(jiǎng)賞經(jīng)歷中發(fā)生了去甲基化作用；把糖丸聯(lián)想成聲音線索的第一組老鼠中，這個(gè)作用程度更高。相反，Egr1和Fos兩種基因的基因體內(nèi)的各點(diǎn)，都隨著記憶的形成而經(jīng)歷了甲基化作用。
“設(shè)計(jì)精神疾病、成癮或者記憶障礙的治療方法時(shí)，必須深入理解所研究的生物系統(tǒng)的功能“，戴伊說，”業(yè)界已從經(jīng)驗(yàn)了解到，試圖用全面削弱正常獎(jiǎng)賞知覺或者獎(jiǎng)賞記憶的某種辦法治療成癮，這種努力不會(huì)成功。我們的研究表明，未來的治療方法能夠在不影響正常獎(jiǎng)賞的情況下，逐漸減輕藥物成癮或者精神疾病。“
除了斯維特和戴伊，本研究的作者還有就職于UAB神經(jīng)生物學(xué)系與UAB伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究所的Daniel Childs, Mikael Guzman-Karlsson, Mercy Kibe, Jerome Moulden, Esther Song and Absar Tahir 。本項(xiàng)工作得到了國(guó)家藥物濫用研究所（DA029419）、國(guó)家心理健康研究所（MH091122）和伊夫林 F 麥肯奈特大腦研究基金會(huì)的資助。
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