專刊封面截圖。圖片來自：sciencemag
前言：
對(duì)于癌癥患者來說，腫瘤轉(zhuǎn)移如同噩耗?？茖W(xué)家試圖從遺傳、細(xì)胞以及分子機(jī)理上理解它，令人欣慰的是，我們已經(jīng)看到一絲曙光。
編譯 | 玉寶
責(zé)編 | 葉水送
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腫瘤晚期病人往往會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，這時(shí)候無(wú)論放療還是化療，效果都比較差。腫瘤轉(zhuǎn)移是臨床上治療必須面對(duì)的難題之一。
最近，美國(guó)《科學(xué)》雜志以專刊的形式，邀請(qǐng)?jiān)擃I(lǐng)域的頂尖學(xué)者集中論述了腫瘤轉(zhuǎn)移的最新進(jìn)展以及前沿研究，這些文章不僅提供了有趣的研究思路，同時(shí)也指明了抗腫瘤藥物研發(fā)和臨床治療的方向。
目前，人們對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤），治療理念仍沒有完全轉(zhuǎn)換過來，當(dāng)然現(xiàn)在這類疾病大多數(shù)還不能治愈。腫瘤轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在腫瘤早期，也可能是晚期，通常晚期更為常見。腫瘤組織的遺傳演化研究，可以揭示原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的時(shí)空演化，厘清其中的基礎(chǔ)問題，可讓我們發(fā)現(xiàn)潛在的治療方法。最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤宏觀環(huán)境（染色體畸形）變換在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，但這些研究若移植到臨床應(yīng)用上，還需假以時(shí)日。我們需解決腫瘤靶向性效率、特異性、安全性等問題。
腫瘤可以通過多個(gè)路徑完成轉(zhuǎn)移，它們具有不同的發(fā)生機(jī)制。圖片來自：sciencemag
隨著單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的腫瘤組織和細(xì)胞可以得到精確的基因分型和表型識(shí)別。4月8日，《科學(xué)》雜志的一篇文章，測(cè)序了19名黑色素瘤病人的單細(xì)胞樣本，共計(jì)4645個(gè)不同的腫瘤細(xì)胞，平均每名病人測(cè)了244個(gè)腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞樣本含有惡性腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤中不同組織的惡性程度不一樣，轉(zhuǎn)錄（RNA水平）的異質(zhì)性也不一樣，這與細(xì)胞的周期、組織位置、耐藥性等密切相關(guān)。
通常，惡性腫瘤具有以下兩種特征：高表達(dá)小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）轉(zhuǎn)錄因子，或低表達(dá)MITF轉(zhuǎn)錄因子同時(shí)具有較低的AXL受體絡(luò)氨酸激酶水平。
單細(xì)胞測(cè)序告訴我們比較重要的一點(diǎn)是：細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用非常重要。對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的RNA測(cè)序表明：存在T細(xì)胞衰竭狀態(tài)，也會(huì)有T細(xì)胞的激活和克隆分化，不同病人T細(xì)胞的活性也有個(gè)體差別。借助RNA測(cè)序技術(shù)，我們得以了解腫瘤的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，從而有助于開發(fā)靶向藥物或免疫治療。
根據(jù)MITF和AXL表達(dá)水平的高低，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行分類，如圖B所示，可以分為4大類。圖片來自：sciencemag
在臨床上，腫瘤組織的低氧狀態(tài)與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的激活與腫瘤轉(zhuǎn)移、耐藥性、耐放療性以及病人的生存期相關(guān)。
腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移是引發(fā)癌癥患者死亡的首要原因，這會(huì)涉及到腫瘤組織與其微環(huán)境的相互作用。低氧環(huán)境是一個(gè)重要的微環(huán)境因子，它會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生。臨床上，我們可以檢測(cè)到多個(gè)類型的低氧腫瘤組織中都會(huì)高表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）和缺氧誘導(dǎo)因子-2（HIF-2），這往往預(yù)示著腫瘤患者較差的生存率。HIF信號(hào)會(huì)影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的整個(gè)過程，這些過程可以找到一些關(guān)鍵的生物大分子標(biāo)志物，它們可作為潛在的治療靶標(biāo)。
HIF信號(hào)參與了腫瘤轉(zhuǎn)移過程的各個(gè)方面，涉及很多細(xì)胞因子或信號(hào)分子。圖片來自sciencemag
腫瘤治療的基本原則大體如下：促進(jìn)腫瘤發(fā)生或轉(zhuǎn)移的因素，我們要抑制它們；抑制腫瘤的因素，我們要不斷培育壯大。如果噬中性細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，腫瘤中的噬中性細(xì)胞就可以作為潛在的藥物靶點(diǎn)。那么問題來了，噬中性細(xì)胞到底是抗癌衛(wèi)士還是幫兇？如今這一問題的答案越來越明確了，2014年至2015年間，有4篇論文表明，多個(gè)組織器官腫瘤中的噬中性細(xì)胞，其實(shí)是起幫兇作用的。
靶向噬中性細(xì)胞抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的3種主要途徑：(1)阻斷噬中性細(xì)胞的遷移和極化；(2)阻斷噬中性細(xì)胞被其它組織器官募集；(3)干擾噬中性細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移功能。圖片來自sciencemag
盡管肯尼迪時(shí)代美國(guó)就提出要攻克癌癥，科學(xué)家對(duì)癌癥的了解已有數(shù)十年歷史，但仍有許多基礎(chǔ)問題沒有研究透徹。
單單拿腫瘤轉(zhuǎn)移來說，聽起來簡(jiǎn)單，不就是一個(gè)原位腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到身體的其它組織中嗎？其實(shí)這個(gè)過程蘊(yùn)含不少的基礎(chǔ)問題。比如，轉(zhuǎn)移出去的癌細(xì)胞（種子細(xì)胞）是否和原位瘤的細(xì)胞類型一樣？盡管不少理論模型都提出數(shù)個(gè)“種子”細(xì)胞遷移后，就能形成新的轉(zhuǎn)移灶，但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，“種子”細(xì)胞在新器官組織中安營(yíng)扎寨是多種細(xì)胞相互集合協(xié)作完成的。這些證據(jù)有來自動(dòng)物模型的，也有來自臨床病人的。
腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子”細(xì)胞示意：?jiǎn)慰寺 ⒍嗫寺』蚣菏?。圖片來自sciencemag
腫瘤轉(zhuǎn)移的集群模型：一系列種子細(xì)胞從乳腺中經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)轉(zhuǎn)移灶肝臟后，逐漸生長(zhǎng)壯大。圖片來自sciencemag
以上五個(gè)研究從不同側(cè)面解讀了腫瘤轉(zhuǎn)移的過程和機(jī)制。在未來，對(duì)不同分期、不同類型的腫瘤組織進(jìn)行大樣本的比較研究，將會(huì)解密出腫瘤生發(fā)和演化的模式，從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移這個(gè)表型。到那時(shí)，我們才可以說有可能攻克癌癥。
參考資料：
1. Kevin J. Cheung, Andrew J. Ewald. A collective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p168
2. Erinn B. Rankin, Amato J. Giaccia. Hypoxic control of metastasis. clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p176
3. Samra Turajlic, Charles Swanton. Metastasis as an evolutionary process. 8 April 2016 Science 352: 6282 p170
4. Thomas Tüting, Karin E. de Visser. How neutrophils promote metastasis Neutrophils may be cellular targets for metastasis therapy. 8 April 2016 Science 352: 6282 p145
5. Itay Tirosh, Benjamin Izar, Sanjay M et al. Prakadan. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. 8 April 2016 Science 352: 6282 p189
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