異檸檬酸脫氫酶(IDH)是三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及二氧化碳，可為細胞新陳代謝提供能量和生物合成前體物質(zhì)，在生命活動中發(fā)揮重要作用。人類IDH共有3種類型：IDH1、IDH2、IDH3。其中，IDH1和IDH2主要以同源二聚體的形式存在，都是煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸(NADP )依賴性IDH，所催化的反應(yīng)具有可逆性。而IDH3為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )依賴性IDH，以四聚體的形式存在，所催化的反應(yīng)是不可逆的。
IDH1基因位于 2號染色體 3區(qū)4帶（2q34），全長18917個核苷酸，包括 12個外顯子，外顯子總長度為2 470bp，編碼相對分子質(zhì)量為 93 000 的可溶性酶。IDH1 包括兩條多肽鏈，每條鏈上有414 個氨基酸殘基。通過 2個蛋白質(zhì)亞基形成親水活性位點發(fā)揮功能。編碼蛋白定位于胞質(zhì)和過氧化物酶體，在糖和脂質(zhì)代謝、抗活性氧損傷、放射性損傷和在低氧條件下調(diào)節(jié)脂肪合成等方面發(fā)揮重要作用。IDH2蛋白主要存在于線粒體，通過生成NADPH維持氧化還原平衡，當(dāng)?shù)脱鯐r在維持細胞內(nèi)檸檬酸水平和抗活性氧損傷方面也起重要作用。IDH3則作為三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶參與線粒體能量代謝。
圖片出處：許凱悅,張春晶,李文娟.IDH1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其調(diào)控機制的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志,2018,25(06):645-651.
2008年，Parsons等在膠質(zhì)母細胞瘤的研究中首次發(fā)現(xiàn)IDH1突變。IDH1基因突變在低級別的膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中普遍存在 。
2016版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》把IDH突變否作為診斷膠質(zhì)瘤類型的一個主要依據(jù)：
將彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤分為IDH突變型、IDH野生型、NOS（not other wise specified，無明確分子病因、無特異性分子標志物、分子病理診斷證據(jù)不完整）型；
少突膠質(zhì)細胞瘤的診斷需要IDH突變與1p/19q聯(lián)合性缺失同時存在，否則，如果僅組織學(xué)特征支持少突膠質(zhì)瘤類型但缺乏分子病理支持，也診斷為NOS型；
膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型為原發(fā)性，IDH突變型為繼發(fā)性，沒有IDH證據(jù)診斷為NOS型。
IDH1野生型的Ⅱ級/Ⅲ級膠質(zhì)瘤比同級的IDH1突變型膠質(zhì)瘤的預(yù)后差。這些均意味著，IDH突變成為了靶向治療的標志性基因，將指導(dǎo)具有相似生物學(xué)和基因?qū)W特征的腫瘤治療方案的選擇。
Berghoff 教授團隊發(fā)現(xiàn) IDH 突變會影響彌漫性膠質(zhì)瘤的免疫腫瘤微環(huán)境，IDH 突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤比 IDH 野生型具有更顯著的 TIL 浸潤和更高的 PD-L1 表達。從機制上講， 這可能是由于 PD-L1基因啟動子甲基化水平的不同。這給我們對腦膠質(zhì)瘤的免疫調(diào)節(jié)治療帶來了新思路。
文字部分摘自：
1.彭海芹,付軍,李戰(zhàn)戰(zhàn),李娜,張琨.IDH1基因突變在膠質(zhì)瘤中的作用機制及其靶向治療研究[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2018,5(07):23-26.
2.李斌,朱海波,宋貴東,李儲忠,張亞卓,趙澎.腦膠質(zhì)瘤精準治療相關(guān)分子生物學(xué)標志物及信號通路的研究進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2018,5(07):35-38.
3.楊孝燕,王春紅,胡昌辰,成睿,吉宏明.膠質(zhì)瘤相關(guān)分子標記物的研究進展[J].中國藥物與臨床,2018,18(03):396-400.
聯(lián)系客服
