腸?菌講堂 | 杜瑋南：細說人體腸道、菌群與免疫三者之間的恩怨情仇
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大家好！我是來自美國凱斯西儲大學的杜瑋南，首先特別感謝腸菌講堂科普平臺和腸道君的熱情邀請，能夠在這里和大家一起交流學習。我今天要分享的主題內(nèi)容是腸道、腸道菌群與免疫。腸道對人體非常非常重要，可以說是超出大家的認知，實際上在兩千五百年多前希臘的哲學家希波克拉底就曾經(jīng)說過萬病始于腸道，從今天的角度來看，他的說法是非常正確的，因為近些年我們的科研成果，進一步證實他所說的這些話。基于我對這個領域的理解，個人認為關于腸道健康的三個主軸是非常重要的，這就是腸道菌群，腸道完整性，免疫反應和炎癥，這三個主軸每一個都非常重要，缺一不可。在我的眼里健康的人體應該是：菌群平衡，腸道完整，免疫反應適度。先對這三個主軸的四個主題詞進行講解：腸道菌群、免疫系統(tǒng)、腸漏、炎癥。腸道菌群：生活在腸道內(nèi)的所有細菌的統(tǒng)稱，主要在大腸，總量有超過10萬億個，最多可能有100萬億個。免疫系統(tǒng)：在腸道周圍部署著人體70%的免疫作戰(zhàn)力量。是一個非常龐大的作戰(zhàn)力量。腸漏：腸道壁的細微漏洞，允許細菌和小分子抗原漏到人體內(nèi)。對健康人體來說，腸漏是不應該出現(xiàn)的，但是病人會出現(xiàn)這種情況。炎癥：跟免疫系統(tǒng)是息息相關的，是免疫系統(tǒng)跟一種抗原大戰(zhàn)的表現(xiàn)，免疫系統(tǒng)釋放細胞因子，免疫因子導致人體出現(xiàn)炎癥的變化，這個詞已經(jīng)有2500年的歷史。我們中醫(yī)的上火實際上就是炎癥。關于腸道菌群，我們首先要講到細菌。實際上我們?nèi)梭w生活在一個遍布細菌的地方，不管是水或者固體當中，或者土壤里到處都是細菌，人體所有跟外界相通的地方都會有細菌的存在，包括皮膚，消化道（口腔、胃腸道、直腸）、呼吸道、生殖道等等。但是絕大多數(shù)細菌存在人體腸道內(nèi)。一個正常成人體內(nèi)，腸道內(nèi)的細菌總數(shù)可達100萬億個，數(shù)量非常多，重量可達1-2公斤，幾乎是肝臟一樣的重量。目前已經(jīng)知道人體腸道菌群有1000多種；我們成年人每天排出的糞便中，干重的50%以上是有這些細菌構成的。免疫系統(tǒng)主要包括三個部分：免疫器官、免疫細胞、免疫活性物質(zhì)免疫器官就是生成免疫細胞，讓免疫細胞成熟的地方或者分布的地方，包括扁桃體、淋巴結、胸腺、脾、骨髓等等，骨髓是主要產(chǎn)生免疫細胞的場所，幼年時候脾、胸腺也是，成年以后胸腺和脾的功能就會慢慢弱化。免疫細胞是免疫器官產(chǎn)生的細胞，包括吞噬細胞、淋巴細胞，淋巴細胞主要包括T淋巴細胞、B淋巴細胞，吞噬細胞包括巨噬細胞，中性粒細胞，自然殺傷細胞等等。所有這些細胞要發(fā)揮免疫作用，它必須離不開活性物質(zhì)的釋放，包括抗體、淋巴因子、溶菌酶等等，這是一個簡單的關于免疫系統(tǒng)組成的介紹。另外人體的免疫系統(tǒng)根據(jù)免疫效應機制來分的話可以分成兩類，一種是先天性的免疫，一種是特異性的免疫。先天性免疫顧名思義就是與生俱來的，不需要經(jīng)過后天的訓練的就可以發(fā)揮免疫功能，主要是由結構性屏障（呼吸道粘膜、腸道黏膜等）、化學性屏障（胃酸、胃腸道表面粘液等）、免疫細胞（白細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等等）。特異性免疫顧名思義是由特異性的反應，需要有一個訓練成熟的過程，主要針對的是特異性的抗原，比如像腮腺炎，本身是病毒導致的，入侵人體以后會引起人體特異性的免疫，專門針對這一種病毒，所以每一個人一生中最多有一次機會感染腮腺炎，再次入侵的時候很快就會被人體免疫系統(tǒng)給沒殺掉，不會引起疾病，這個特性用于人工的預防接種中。胃腸道對人體非常重要，就是因為胃腸道系統(tǒng)是人體最大的免疫器官。前面提到人體免疫作戰(zhàn)力量的70%是部署在胃腸道周圍的，可見胃腸道對人體有多重要。目前知道胃腸道通過幾種方式來阻止致病性的病原菌進入體內(nèi)：第一是物理屏障，包括一層腸上皮細胞、腸細胞、粘膜。共生菌和益生菌可以促進胃腸道屏障的完整性。其次是免疫屏障：包括淋巴細胞，中性粒細胞，巨噬細胞，自然殺傷細胞，淋巴結，IgA等構成了免疫屏障。分泌免疫球蛋白來殺傷不良成分，另外腸道粘膜與菌群相互作用可以刺激細胞因子（如白介素）的產(chǎn)生。第三通過共生菌的代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)免疫功能：短鏈脂肪酸參與調(diào)節(jié)免疫反應；部分氨基酸（色氨酸、精氨酸、賴氨酸等）。這里具體到腸道菌群，它對人體免疫系統(tǒng)的影響是怎樣的呢：(1) 促進腸道屏障的完整，促進上皮細胞的緊密結合，這樣的話壞的細菌就沒辦法結合了；(2) 通過跟腸上皮細胞的結合占位來抵抗致病性細菌的入侵，就是說細菌想抵達上皮細胞就沒門，因為這個時候被正常腸道菌群封住了；(3) 部分細菌(如雙歧桿菌)可以生產(chǎn)乙酸和乳酸來維持腸道的酸性環(huán)境，從而抑制病原菌的繁殖，很多壞的細菌是不能在酸性條件下生存的。腸道菌群可以促進免疫系統(tǒng)的成熟，動物實驗已經(jīng)證實，如果是無菌小鼠，本身的免疫系統(tǒng)有很多很多問題，免疫細胞的功能是缺失，進一步顯示出腸道菌群對人體免疫系統(tǒng)的重要性。我們一開始說了，人體周圍到處都是細菌，這些細菌很有可能會入侵人體，目前的研究發(fā)現(xiàn)，95％以上感染皆發(fā)生于黏膜，病原微生物會從黏膜侵入機體。為預防黏膜途徑感染發(fā)生，人體因此演化出一套非常復雜而嚴密的防御系統(tǒng)－－黏膜免疫系統(tǒng)。我們的腸道表面也屬于黏膜免疫系統(tǒng)一部分，可以說腸粘膜是人體的第一道防線，在粘膜細胞內(nèi)會有一些免疫細胞，叫做上皮內(nèi)的淋巴細胞，他們能夠?qū)牡募毦M行滅殺活動；當然人體腸道黏膜內(nèi)還有其他免疫細胞包括巨噬細胞，樹突狀細胞，分泌抗原的肥大細胞、漿細胞等等。腸道黏膜下有很多淋巴結，這些淋巴結是密布各種免疫細胞的地方，正是因為這些淋巴結的存在，才讓人體保持著非常強大的防御功能。這個左側的圖可以看到小腸橫切面，內(nèi)側白色區(qū)域是人體腸道的腸腔，外側是腸道的肌肉層，在兩者之間可以看到十幾個淋巴結，叫派爾氏集合淋巴結。淋巴結里面有很多免疫細胞，壞的細菌一般分布在腸腔內(nèi)，它們想入侵到人體內(nèi)，需要經(jīng)過幾道屏障，包括生物屏障，化學屏障，機械屏障等等。正常腸道黏膜平時呈現(xiàn)出許多輕度炎癥反應的特點，我們在前面提到正常的腸道黏膜上皮存在有為數(shù)眾多的活化的T淋巴細胞，它的數(shù)量大約占黏膜細胞總量的15%。出現(xiàn)的輕度炎癥反應并非是細菌感染所致，而是局部黏膜表面受到非致病性抗原刺激所導致的反應。這些非致病性抗原來自腸道內(nèi)的腸道菌群?？梢哉J為這是腸道菌群在訓練免疫系統(tǒng)。因為它釋放的化學因子、細胞因子等是免疫系統(tǒng)發(fā)生功能的重要的方式，好的腸道細菌可以訓練人的免疫系統(tǒng)，壞的細菌就會被免疫系統(tǒng)滅殺。那免疫系統(tǒng)如何區(qū)分好細菌和壞細菌呢？好的細菌與致病菌不同，它不能表達黏蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，因此不能分解腸道內(nèi)保護性的黏液層。那些大便內(nèi)帶有黏液的人，一定是有壞細菌把黏液破壞并且導致其流出。腸道的黏膜免疫系統(tǒng)在共生菌群存在的壓力下，會誘導永久活化的抗炎癥反應系統(tǒng)，這就使得免疫系統(tǒng)始終處于一種激活狀態(tài)，這就相當于軍隊的戰(zhàn)備狀態(tài)，隨時可以作戰(zhàn)了。下面這張圖所顯示的左側的是正常的上皮細胞，上皮細胞表面有很多微絨毛，上側有很多黏液，黏液是人體腸道內(nèi)非常重要的組成部分，可以阻止細菌入侵，里面分布著好的腸道細菌，這些細菌可以把纖維素代謝成丁酸這種酸性的短鏈脂肪酸，丁酸、丙酸、乙酸都可以使腸道成為酸性狀態(tài)，抑制壞細菌的繁殖，另外本身是腸道上皮細胞的能量來源。假如有壞的細菌進入人體腸道內(nèi)，壞的菌群可以破壞人體的黏液，把它降解掉，使上皮細胞直接暴露在壞的細菌表面，這個時候壞的細菌就會穿過上皮細胞之間的縫隙，進入人體內(nèi)，這就是我們常說的腸漏。圖右側顯示的是上皮細胞的表面的微絨毛，黃色的代表的是細菌。剛我們講到腸漏，哪些因素會導致腸漏呢？包括壓力、毒素、食物顆粒、藥物、致病原、器官功能異常都可以導致腸漏。腸漏以后腸道上皮之間縫隙就會變大，這樣就會有很多的致病原、病毒、細菌、未消化完全蛋白質(zhì)進入人體內(nèi)，激發(fā)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)免疫反應，引起腸道炎癥，表現(xiàn)就是食物不耐受、免疫系統(tǒng)問題，嚴重的時候就會出現(xiàn)自身免疫病。目前我們已經(jīng)知道腸漏癥可以誘發(fā)很多疾病，這里列出來有三十種，實際上可能還不止這些。最后對前面講的進行一個簡單的總結：健康的飲食造就平衡的腸道菌群；平衡的腸道菌群會讓腸道上皮更加緊密；緊密的腸道上皮能夠減輕腸道免疫系統(tǒng)的負擔；平衡的腸道菌群會減輕對腸道免疫系統(tǒng)的刺激以及炎癥反應；腸道周圍的免疫系統(tǒng)對人體的健康擔負主要責任；腸漏時會導致很多很多慢性疾病的發(fā)生。今天就先講到這里，再次感謝腸菌講堂科普平臺和腸道君的熱情邀請。謝謝！
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