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2011-09-21 00:00來(lái)源：歐易生物字體大小|MicroRNAs（miRNAs）是一類(lèi)進(jìn)化上高度保守的單鏈 RNA，通常長(zhǎng)度在 22nt 左右。它們由基因組 DNA 編碼，在 RNA 聚合酶 II 的作用下轉(zhuǎn)錄成為 pri-pre-microRNA，通過(guò)一系列酶切之后形成成熟的 microRNA，與 RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex, RICS）結(jié)合于靶 mRNA 的 3'-UTR 區(qū)域，阻遏翻譯甚至直接降解 mRNA，抑制基因表達(dá)。目前，已經(jīng)有超過(guò) 1000 種人類(lèi) miRNA 被發(fā)現(xiàn)。miRNAs 影響多種病理、生理過(guò)程，例如細(xì)胞發(fā)育、分化、干細(xì)胞功能等。而且，miRNA 在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程當(dāng)中亦發(fā)揮重要作用。在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (epithelial mesenchymal transition， EMT) 是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。正常上皮細(xì)胞富于細(xì)胞間黏附從而形成穩(wěn)定的細(xì)胞間接觸。EMT 時(shí)上皮組織基本結(jié)構(gòu)消失，失去細(xì)胞極性和緊密連接，表現(xiàn)為，細(xì)胞內(nèi)骨架成分重排并獲得移行能力等間質(zhì)細(xì)胞的特性。（病理特征包括 E-cadherin↓波形蛋白（vimentin）↑等）。EMT 最初是在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的，隨著人們對(duì)人體腫瘤和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的觀(guān)察越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn) EMT 過(guò)程與腫瘤發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)。尤其是 EMT 過(guò)程對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)（invasion）、轉(zhuǎn)移（metastatic dissemination）以及藥物耐受等都有關(guān)系，而與 EMT 過(guò)程相對(duì)的間質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)化 (epithelial mesenchymal transition， EMT) 過(guò)程則似乎是在腫瘤細(xì)胞播散之后形成轉(zhuǎn)移灶的過(guò)程當(dāng)中發(fā)揮作用。EMT-MET 轉(zhuǎn)換理論認(rèn)為：上皮樣的原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷 EMT 轉(zhuǎn)換，遷移能力增強(qiáng)，可以穿過(guò)基底膜進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端部位。之后再經(jīng)歷一個(gè) MET 轉(zhuǎn)換，讓轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞回復(fù)到上皮細(xì)胞狀態(tài)，這樣可以很好解釋轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)灶類(lèi)似的細(xì)胞表型。在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，microRNA 扮演著重要角色。也有研究將與腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移能力相關(guān)的 miRNA 稱(chēng)為 metastamiRs。在腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的過(guò)程中，原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞先是逐漸失去彼此粘附的能力（EMT），而后穿過(guò)基底膜，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，然后隨著循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入特定器官，穿出基底膜，形成轉(zhuǎn)移灶。在細(xì)胞內(nèi)的水平伴隨著腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程也由比較明顯的時(shí)空特異性。在這個(gè)過(guò)程中，首先是原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞中的一些 miRNA，例如 miR-21 抑制 PTEN 等抑癌基因功能，導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白（如 MMP2，MMP9）高表達(dá)，降解基底膜，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生 MET，最終形成轉(zhuǎn)移。隨著 EMT 的進(jìn)展，一些 miRNA 表達(dá)先后逐漸減少，依次是 miR-30，-203，-205，-23b，-29c，--192/215，-429，-611，-200cluster(a,b,c,d)，而另一些 miRNA 表達(dá)逐漸增多，例如，miR-10b，-155，-214，-369-5p，-370，-450a，-542-5p 等，體現(xiàn)不同 miRNA 在 EMT 過(guò)程中調(diào)控不同的靶基因（例如 TGFb，North，Wnt，ER，NF-kB 等），促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移 (圖 1)。其它一些 miRNA，例如 miR27a 和 b，miR-221，-222 等，則可以促進(jìn)腫瘤血管生成，亦有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而一些抑制腫瘤的 TSmiR，例如 Let7 family，miR-373 等，在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中則被抑制，導(dǎo)致一些增值和轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白表達(dá)。

圖  microRNA 與腫瘤轉(zhuǎn)移目前，EMT-MET 雖然還還存在一定爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，EMT 和 MET 轉(zhuǎn)換在腫瘤細(xì)胞可塑性（cellular plasticity）調(diào)控機(jī)制中起到了非常關(guān)鍵的作用。同時(shí)，它們?cè)谀[瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和治療耐受中也發(fā)揮著重要作用。研究顯示，EMT 轉(zhuǎn)換效應(yīng)在臨床上具有非常重要的意義，因此，抑制 EMT 轉(zhuǎn)換過(guò)程就成為了一個(gè)相當(dāng)有前景的治療方案。而在 EMT 過(guò)程中， miRNA 發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，應(yīng)用 miRNA 抑制或補(bǔ)償治療也是目前抗腫瘤研究的一個(gè)新熱點(diǎn)。兩者結(jié)合，必將為抗腫瘤藥物研發(fā)、腫瘤治療帶來(lái)新的曙光。