在中國(guó)婦幼健康研究會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主辦的由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院承辦的生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)第二屆學(xué)術(shù)年會(huì)上，我國(guó)知名生殖醫(yī)學(xué)專家安徽醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)、安徽醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系主任、安徽大會(huì)第一附屬醫(yī)院生殖中心主任曹云霞教授結(jié)合其團(tuán)隊(duì)的研究成果介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W研究以及防止對(duì)策。
曹教授分別介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的定義及流行病學(xué)特征、RSA的病因?qū)W研究進(jìn)展、RSA的防治策略，RSA診治要點(diǎn)及熱點(diǎn)問題探討。曹教授指出RSA是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生的早期自然流產(chǎn)，一般指的是經(jīng)過超聲學(xué)或組織學(xué)認(rèn)定的宮內(nèi)臨床妊娠，不包括生化妊娠和輸卵管妊娠流產(chǎn)，關(guān)于流產(chǎn)幾次算是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各國(guó)的認(rèn)定有所不同：美國(guó)生殖協(xié)會(huì)定義為≥2次，英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)定義≥3次，我國(guó)的認(rèn)定相對(duì)寬松，將≥3次的28周之前妊娠丟失定義為RSA。
曹教授介紹，自然流產(chǎn)的發(fā)生率為12%-15%，RSA占其中1%-5%，早期妊娠或者臨床前妊娠，有60%是種植失敗導(dǎo)致。在臨床妊娠后去掉12%-15%的自然流產(chǎn)，最終活產(chǎn)率只有25%，這就是生殖醫(yī)學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)。再次妊娠的風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加，有活產(chǎn)史的女性在經(jīng)歷過6次以上流產(chǎn)時(shí)，再次妊娠流產(chǎn)率高達(dá)53%，無活產(chǎn)史的女性，情況更加嚴(yán)峻，只要流產(chǎn)超過2次，再次妊娠流產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到50%。
曹教授認(rèn)為RSA是一種或多種多因素導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局，且通過研究發(fā)現(xiàn)有50%左右的RSA患者是以下原因：
1、遺傳學(xué)因素
——父母染色體異常及多態(tài)性：
RSA患者有3%-5%存在自身或配偶的染色體異常，包括染色體易位（相互易位和羅伯遜易位），其次為性染色體嵌合，染色體倒位等。雖然染色體多態(tài)性對(duì)于人類功能與表型的意義尚不明確，但是研究卻發(fā)現(xiàn)RSA患者染色體多態(tài)性頻率明顯高于正常人群，可能與影響染色體運(yùn)動(dòng)、減數(shù)分裂配對(duì)異常、姐妹染色單體凝聚有關(guān)。根據(jù)曹教授報(bào)告的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常占復(fù)發(fā)型流產(chǎn)的3.2%，以13/14號(hào)染色體羅氏易位最常見。染色體多態(tài)性的檢出率為14.47%，顯著高于正常人群的2.6%，常見的是1號(hào)染色體長(zhǎng)臂異染色質(zhì)次級(jí)縊痕發(fā)生率最高。
——年齡與配子非整倍體發(fā)生有關(guān)
隨著年齡增加女性卵母細(xì)胞非整倍體發(fā)生率增加，尤其是在43歲以后，這種相關(guān)性更加明顯和劇烈，45歲以上已經(jīng)很難有正常胚胎了，曹教授也提示廣大生殖醫(yī)生，由于二胎政策的放開放等因素，許多高齡女性有生育需求，但是作為生殖醫(yī)生應(yīng)該幫助患者更加科學(xué)的認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)和面對(duì)失敗的可能。男性精子非整倍體的發(fā)生率也隨年齡增加而增加，除此之外，還有異常精子數(shù)增加、精子DNA碎片化、核染色質(zhì)聚解也與復(fù)發(fā)流產(chǎn)有關(guān)聯(lián)。
——流產(chǎn)胚胎的遺傳學(xué)分析
（1）RSA患者胚胎染色體異常率為40-50%，低于散發(fā)流產(chǎn)的70%，這也提示散發(fā)流產(chǎn)的遺傳性因素可能更高。有意思的現(xiàn)象是RSA患者流產(chǎn)次數(shù)越高，胚胎染色體正常概率就越高，但是其再次流產(chǎn)率也同樣增高。
（2）RSA患者有40%染色體數(shù)目異常，數(shù)目異常中發(fā)生最多的是非整倍體，染色體結(jié)構(gòu)異常占比較小，只有9.13%，基本為微缺失和微重復(fù)。
（3）RSA患者的流產(chǎn)次數(shù)（2次以下VS3次以上）、年齡分層（35歲以下VS35歲以上）、核型比較（正常核型VS異常核型）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是一個(gè)令人驚奇的結(jié)果是RSA患者中男性胚胎明顯高于女性胚胎，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因有待于進(jìn)一步研究。
2、解剖學(xué)因素
遺傳因素包括先天子宮畸形，如雙角子宮、縱膈子宮、單角子宮、雙子宮等，都與RSA密切相關(guān)，因?yàn)樽訉m畸形與宮腔容量和血供等也有關(guān)系。
——子宮肌瘤
子宮平滑肌瘤是是引起RSA的原因之一，可能與肌瘤的宮腔占位和局部血供不良有關(guān)。
——宮腔粘連
宮腔粘連導(dǎo)致宮腔縮小和子宮內(nèi)膜纖維化、胎盤功能不全和子宮內(nèi)膜局部炎癥，宮腔粘連導(dǎo)致的不孕和反復(fù)流產(chǎn)預(yù)后極差，再次妊娠流產(chǎn)率較高，是世界范圍的難題。
——宮頸機(jī)能不全
宮頸機(jī)能不全是晚期自然流產(chǎn)的主要原因，包括先天性宮頸發(fā)育不全和創(chuàng)傷或手術(shù)導(dǎo)致的損傷等，但是對(duì)宮頸機(jī)能目前臨床上沒有明確診斷，測(cè)量宮頸長(zhǎng)度和宮頸內(nèi)口擴(kuò)張距離等方法并不科學(xué)，一般根據(jù)美國(guó)ACOG的指南，1次以上的無痛性宮頸擴(kuò)張，沒有進(jìn)入產(chǎn)程無胎盤早剝的中孕流產(chǎn)史，予以預(yù)防性宮頸環(huán)扎。
3、免疫學(xué)因素。
——自身免疫
抗磷脂綜合征（APS），APS作為一種非炎癥性自身免疫性疾病，是RSA的高危因素，具有重要臨床意義，所有RSA患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)；結(jié)締組織?。⊿LE）、抗甲狀腺抗體（ATAs）與RSA關(guān)系密切，應(yīng)予以注意；抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體，等于RSA關(guān)系證據(jù)不足，不建議常規(guī)篩查，以免為病人無故增加負(fù)擔(dān)。
——同種免疫
免疫紊亂是RSA潛在的重要病因，包括NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體及封閉抗體功能異常，目前比較認(rèn)同的指標(biāo)有Th1、Th2失衡，細(xì)胞毒性NK數(shù)量和活性增加，封閉抗體陰性等，但是目前仍然缺乏統(tǒng)一的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，所以免疫因素與RSA的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。
4、遺傳性易栓癥，遺傳性易栓癥是指遺傳因素導(dǎo)致的高血栓形成傾向狀態(tài)，能引起子宮—胎盤血流減少，胎盤血栓形成還會(huì)造成流產(chǎn)或?qū)е绿ケP宮內(nèi)發(fā)育受限和胎盤早剝等妊娠并發(fā)癥。曹教授研究發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥的有關(guān)因子中，不同種族與RSA有關(guān)的因子并不相同，研究時(shí)應(yīng)該予以注意。
5、內(nèi)分泌因素
——甲狀腺功能異常
因?yàn)槿焉锲趯?duì)甲狀腺素需求量增加，所以甲狀腺功能減退與和抗甲狀腺抗體（ATAs）與早期妊娠獨(dú)立相關(guān)，因此對(duì)ATA陽(yáng)性的孕婦，需要評(píng)估甲狀腺功能，調(diào)整甲狀腺素補(bǔ)充量。
——多囊卵巢綜合癥和肥胖
PCOS患者有較高的自然流產(chǎn)率，RSA的發(fā)生率也比普通人高，過去多認(rèn)為是與PCOS患者高LH和雄激素水平有關(guān)，但是最新研究卻發(fā)現(xiàn)高胰島素抵抗才是PCOS發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。
——黃體功能不足
由于黃體酮的脈沖式分泌的特征，黃體功能不足的真實(shí)臨床發(fā)生率很難測(cè)定，黃體酮可以反映胚胎發(fā)育情況，但是不應(yīng)作為專門RSA標(biāo)志。
6、感染性因素
國(guó)外一般認(rèn)為感染性因素與RSA關(guān)系不大，但是我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)感染與RSA關(guān)系密切，尤其是孕晚期的患者，一些常見感染性疾病即可能導(dǎo)致RSA，“2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中國(guó)專家共識(shí)”認(rèn)為感染與晚期RSA關(guān)系密切，對(duì)于生殖系統(tǒng)存在感染的患者應(yīng)予以抗感染治療。但是不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行TORCH篩查。
7、環(huán)境性因素
有些明確的環(huán)境因素如：重金屬、有機(jī)溶劑、乙醇、電離輻射是明確的致畸物，咖啡因、吸煙、高熱環(huán)境殺蟲劑是可以致畸物，孕期大劑量暴露于（可疑）致畸物與妊娠丟失有關(guān)。診斷x攝線，微波爐，超聲、電磁場(chǎng)巧克力染發(fā)劑指甲油除草劑植物雌激素等是否有關(guān)，存在爭(zhēng)議，尚不確定。
曹教授同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，不容樂觀的仍有一半以上的RSA是不明原因?qū)е碌?，還沒有找到到原因，針對(duì)不明原因的研究，曹教授給出了幾點(diǎn)提示：雙方染色體核型正常的夫婦，為什么會(huì)反復(fù)出現(xiàn)胚胎異常？臨床上染色體及精液指標(biāo)正常的男性其不同配偶均出現(xiàn)RSA，這樣的RSA是否跟男性無關(guān)？男性因素在RSA的發(fā)生中占有多少比重？
在介紹了RSA的發(fā)病因素之后，曹教授分享了自己團(tuán)隊(duì)最新的研究數(shù)據(jù)：
1、2015-2016年406位早期RSA中，單種病因中，免疫異常占比最高達(dá)13.79%，其次是染色體異常占比13.3%，不明原因占52.46%。
2、免疫因素依次為：抗磷脂綜合征（71.43%）、未分化結(jié)締組織（15.87%）、干燥綜合征（7.94%）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（4.76%）
3、染色體異常率為2.21%，染色體多態(tài)性為11.58
4、流產(chǎn)2次和流產(chǎn)大于3次的病因?qū)W比較重，僅解剖因素在大于3次的構(gòu)成比中大于2次，其余因素（染色體異常、內(nèi)分泌異常、免疫異常、男性精液異常）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
最后介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治策略和臨床診療要點(diǎn)：
1、對(duì)RSA患者詳細(xì)排查，進(jìn)行病因?qū)W診斷，針對(duì)病因治療是主要防治策略；
2、連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)應(yīng)重視病因的評(píng)估和排查，但是同時(shí)也應(yīng)注意避免過度檢查和過度治療；
3、介紹2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中國(guó)專家共識(shí)中推薦的RSa病因排查流程；
4、針對(duì)病因治療：
——染色體異常
對(duì)于染色體異常或多態(tài)性，明確異常位點(diǎn)的，可以進(jìn)行PGD/PGS治療。對(duì)于不能產(chǎn)生正常配子的染色體異常建議供精、供亂助孕，對(duì)有RSA的高齡患者依據(jù)條件選擇PGS或自然妊娠，要加強(qiáng)孕期管理和產(chǎn)前診斷。
——解剖學(xué)因素
建議對(duì)所有早期RSA患者及1次以上晚期自然流產(chǎn)者進(jìn)行盆腔超聲檢查，目的是確定有無子宮發(fā)育異常、子宮肌瘤、子宮腺肌癥及宮腔粘連等病變，對(duì)診斷存疑者可通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲加以確診，確診解剖因素者予以手術(shù)糾正。
——免疫學(xué)因素
應(yīng)該重視多學(xué)科共同管理，對(duì)于自身免疫性疾病，治療上可使用使用小劑量司匹林和肝素，羥氯喹、強(qiáng)的松等免疫抑制劑的使用目前上存在爭(zhēng)議；對(duì)于同種免疫性疾病，對(duì)于淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（LIT）或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭(zhēng)議，但是免疫治療對(duì)防治RSA確有一定療效。
——遺傳性易栓癥
遺傳性易栓癥一般沒有其他臨床表現(xiàn)，血液學(xué)也沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，曹教授建議有條件的額機(jī)構(gòu)可以嘗試進(jìn)行蛋白C、蛋白S、蛋白Z、抗凝血酶Ⅲ等基因蛋白和活性的檢測(cè)，可以采取抗凝治療，但是還沒有可參考的的治療方案。
——內(nèi)分泌因素
根據(jù)內(nèi)分泌種類進(jìn)行相關(guān)治療，甲亢和加減需要在孕前積極檢測(cè)并予以干預(yù)；亞臨床甲減的患者酌情補(bǔ)充甲狀腺激素，特別是ATAs的患者，建議將TSH調(diào)整至2.0-2.5mIU/L；建議PCOS及肥胖患者孕前積極控制體重，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)后方可受孕；對(duì)黃體不足者予以孕激素補(bǔ)充，但是一定要避免藥物濫用，建議參考孕激素使用專家共識(shí)。
——感染因素
存在生殖感染的RSA患者，在孕前予以抗感染治療，避免孕早期用藥，一定做婦科檢查。
——環(huán)境因素
避免接觸有毒環(huán)境、射線、有害物質(zhì)；改善不良生活習(xí)慣如吸煙、酗酒、咖啡等；疏導(dǎo)不良情緒，避免過度緊張、抑郁及悲傷。
在介紹了不同因素導(dǎo)致的RSA的治療原則之后，曹教授還介紹了的孕激素的測(cè)定和補(bǔ)充原則、β-HCG檢測(cè)的意義、超聲的診斷價(jià)值和注意事項(xiàng)等，并指出“孕激素防治流產(chǎn)的中國(guó)專家共識(shí)”中指出復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是孕激素補(bǔ)充的適應(yīng)證，并介紹了推薦劑量和給藥方式。曹教授對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因、診斷、治療的精彩解讀為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的規(guī)范性治療提供了新的依據(jù)，引來與會(huì)醫(yī)生的熱烈響應(yīng)。
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