圖源:CogniDiet
早在2008年,科學(xué)界就利用干細(xì)胞在培養(yǎng)皿里養(yǎng)出了“迷你大腦”,神經(jīng)科學(xué)家稱其為研究大腦最完美的方法。如今有科學(xué)家從其中檢測(cè)到了腦電波信號(hào),波圖形同早產(chǎn)胎兒大腦?;蛟S這將成為揭示大腦與意識(shí)奧秘的第一步?
撰文丨楊心舟
本月,美國(guó)圣地亞哥召開了2018年度神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)議,來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Alysson Muotri在大會(huì)中介紹了他們團(tuán)隊(duì)的最新研究:利用多能干細(xì)胞誘導(dǎo)培養(yǎng)的“迷你大腦”可以釋放出類似人的腦電波,其電波圖與早產(chǎn)胎兒極為相似。
迷你大腦
人類大腦的功能性活動(dòng)得益于細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)連接構(gòu)成的復(fù)雜回路,以及在回路中有規(guī)律的神經(jīng)振蕩,即我們熟知的“腦電波”。它在許多物種的大腦中都能被檢測(cè)到,影響著個(gè)體的認(rèn)知能力、行為能力以及疾病狀態(tài)。要解開縈繞神經(jīng)科學(xué)多年的大腦謎團(tuán),首先就需要對(duì)大腦整個(gè)發(fā)育過(guò)程有詳細(xì)的時(shí)間和空間上的認(rèn)知。
科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中有了一定的發(fā)現(xiàn),小鼠無(wú)論是在產(chǎn)前還是出生后,其腦部都能觀測(cè)到有規(guī)律的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng),例如行波、早期神經(jīng)振蕩、去極化電位。同樣,這種大腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)發(fā)育在人類胎兒出生后的早期成長(zhǎng)過(guò)程中是可以被檢測(cè)到的,但是想要在產(chǎn)前進(jìn)行觀察就存在技術(shù)和倫理上的難題。
因此,一種被稱作“類器官(Organoid)”的實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞團(tuán)模型應(yīng)運(yùn)而生。它是在體外,利用技術(shù)手段讓細(xì)胞進(jìn)行三維生長(zhǎng)的一種方法,其根據(jù)不同的細(xì)胞種類或者誘導(dǎo)胚胎干或多能干細(xì)胞不同分化方向,可以生長(zhǎng)出特定器官的迷你解剖結(jié)構(gòu),因此也被稱作“迷你器官”。
人類大腦(左),迷你大腦(右)相同區(qū)域結(jié)構(gòu)圖。圖源:MRC Laboratory of molecular biology
早在2008年,來(lái)自日本的科學(xué)家就已經(jīng)報(bào)道稱,在實(shí)驗(yàn)室利用胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)出了“迷你腦”——大腦皮質(zhì)的部分結(jié)構(gòu)。同樣現(xiàn)在在劍橋分子生物研究所室任職的Madeline Lancaster ,表示其在2011年讀博期間,就致力于在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行“大腦培養(yǎng)”,她同樣利用胚胎干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中長(zhǎng)出了球狀細(xì)胞團(tuán)塊,在進(jìn)一步觀察后她確認(rèn)這些細(xì)胞是來(lái)自視網(wǎng)膜中的暗細(xì)胞,切開細(xì)胞團(tuán)后,里面還能檢測(cè)到神經(jīng)元的存在。
培養(yǎng)皿中的腦電波
從2010年開始,世界各地開始興起干細(xì)胞培養(yǎng)類器官的風(fēng)潮。至今,其都被視為在體外研究人類器官發(fā)育機(jī)理、疾病和進(jìn)行藥物篩查的最完美方法,劍橋大學(xué)MRC干細(xì)胞研究所所長(zhǎng)Austin Smith曾在2015年稱其為“五年來(lái)干細(xì)胞領(lǐng)域最重要的發(fā)展”。Alysson Muotri也是眾多“迷你大腦”研究人員之一,一直嘗試在其中尋找與人類大腦形成過(guò)程中類似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。
Alysson Muotri。圖源:Paiva Junior
他與同事利用人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞培養(yǎng)出了大腦皮層結(jié)構(gòu),為了驗(yàn)證其功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成,他對(duì)許多分化大腦細(xì)胞以及標(biāo)志物進(jìn)行了檢測(cè)。在“迷你大腦”形成初始,大量增殖的神經(jīng)前體細(xì)胞(NPCs)自我組裝成了神經(jīng)上皮樣的結(jié)構(gòu),類似于人類皮層的發(fā)育過(guò)程。后續(xù)增殖出部分成熟的神經(jīng)元,發(fā)育出多層次的結(jié)構(gòu),包含NPCs、中間前體細(xì)胞、上下層大腦皮層神經(jīng)元。并且他們對(duì)生長(zhǎng)6周的“迷你大腦”進(jìn)行了單細(xì)胞基因檢測(cè),其表達(dá)的基因與人類大腦發(fā)育過(guò)程中表達(dá)的完全相同。
接下來(lái)他們從“迷你大腦”表面對(duì)腦電波(EEG)進(jìn)行檢測(cè),在6個(gè)月時(shí),它們釋放的電波頻率比以往任何實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的類大腦器官發(fā)出的都要強(qiáng)。在發(fā)育完整的大腦中,腦電波處于一種可預(yù)測(cè)的規(guī)律協(xié)調(diào)狀態(tài),但是迷你大腦發(fā)出的腦電波圖并沒(méi)有規(guī)律,反而與發(fā)育中的大腦電波模式極為相似。他們通過(guò)對(duì)比,發(fā)現(xiàn)其與25-39周的早產(chǎn)兒腦電圖如出一轍。
迷你大腦(上),早產(chǎn)胎兒(中),成年人(下)的腦電波圖。圖源:文獻(xiàn)
不過(guò),Muotri自己也表示這種實(shí)驗(yàn)室大腦與真實(shí)的人類大腦還是有一定差距,它還缺乏某些腦皮層細(xì)胞類型,并且沒(méi)有和其他的腦結(jié)構(gòu)區(qū)域進(jìn)行連接。也有學(xué)者指出培養(yǎng)皿中的大腦放出類似人類的腦電波,并不意味著它們的性質(zhì)是一樣的。換句話說(shuō),即使電波圖一樣,二者可能正在做的事情并不相同。但現(xiàn)在要去證明它們?cè)谧鱿嗤氖聨缀蹼y以實(shí)現(xiàn),因?yàn)槿藗儗?duì)現(xiàn)實(shí)中嬰兒大腦的研究都處于剛剛起步階段。
最近Nature新聞對(duì)此項(xiàng)研究也進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道,其中來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城分校的發(fā)育神經(jīng)學(xué)家HongjunSong對(duì)其表示出非常樂(lè)觀的態(tài)度,“這個(gè)現(xiàn)象非常有意思,并且令人震驚?!北M管這個(gè)研究還在初級(jí)階段,但是它證實(shí)了類器官在研究大腦發(fā)育中不可取代的作用,并且具有無(wú)限前景。
Song本身也致力于迷你大腦研究,他稱“迷你大腦”算得上是一種尚有爭(zhēng)議的外號(hào),因?yàn)橛行┛茖W(xué)家擔(dān)心這種描述會(huì)讓人真的以為其是一個(gè)微型的完整大腦,但其實(shí)它們還只是一個(gè)無(wú)法思考的細(xì)胞團(tuán)。然而這種細(xì)胞團(tuán)也是一枚火種,正照亮著還基本處于漆黑的腦科學(xué)以及意識(shí)研究。
究竟有無(wú)意識(shí)?
現(xiàn)在,不同的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)利用干細(xì)胞培養(yǎng)出了多種區(qū)域的腦結(jié)構(gòu),從最初有學(xué)者提出該項(xiàng)技術(shù),到再次更新僅僅花了五年。培養(yǎng)皿已經(jīng)成為了細(xì)胞的主場(chǎng),科學(xué)家把其稱作Hands-off Processing,也就是自然發(fā)生過(guò)程??茖W(xué)家只要將特定物質(zhì)和細(xì)胞進(jìn)行混合,干細(xì)胞就自己長(zhǎng)成了一個(gè)包含上百萬(wàn)神經(jīng)元的球狀細(xì)胞團(tuán)。
目前研究人員正嘗試讓這些迷你器官能存活更長(zhǎng)的時(shí)間,來(lái)自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)Insoo Hyun在培養(yǎng)的類器官生長(zhǎng)到一年的時(shí)候,甚至在實(shí)驗(yàn)室親自為其演唱了生日快樂(lè)歌;一些科學(xué)家也嘗試將培養(yǎng)出的不同區(qū)域的迷你腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行一個(gè)混合,組裝成一個(gè)“迷你大腦集合”;也有實(shí)驗(yàn)室正將培養(yǎng)的迷你大腦移植到小鼠腦內(nèi),看其是否能生長(zhǎng)得更久,結(jié)構(gòu)更加完整。盡管從目前的結(jié)果看來(lái),移植的迷你腦僅僅只會(huì)占據(jù)小鼠大腦非常微小的一部分。
Song的實(shí)驗(yàn)室同樣在100天左右,培育出了類似大約6個(gè)月胎兒期大腦結(jié)構(gòu)的“迷你大腦”。 “人們更加擔(dān)心這種培育出的腦類器官會(huì)不會(huì)和真實(shí)的人腦一樣,” Song表示,“我們還離那一步差很遠(yuǎn)。”有人會(huì)想問(wèn):它們會(huì)不會(huì)有意識(shí)?但是在我們完全解釋什么是意識(shí)之前,可能并不能給出答案。
Song實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生正在處理培養(yǎng)出的“迷你大腦”。圖源:Washington Post/Jessica Kourkounis
持續(xù)推進(jìn)的實(shí)驗(yàn),也讓科學(xué)界開始擔(dān)憂他們培育的這些東西真的會(huì)有意識(shí)。艾倫腦科學(xué)研究所的Christof Koch表示他們有時(shí)候會(huì)收到從腦手術(shù)病人身上切下來(lái)的腦組織,“我們甚至不知道它們算不算還活著,這些離體腦組織在3-4天后,其神經(jīng)元個(gè)體仍能作出反應(yīng)?!?/span>
當(dāng)然,以現(xiàn)在科學(xué)水平還沒(méi)有辦法對(duì)此進(jìn)行斷定,因此“迷你大腦”要面臨的倫理道德問(wèn)題壓力并不小,從歷史上其他技術(shù)的誕生與發(fā)展中也可見一斑。在“多利羊”誕生后,克隆技術(shù)開始席卷全球,同時(shí),如影隨形的是鋪天蓋地的倫理批判。但如今,人們對(duì)克隆技術(shù)的態(tài)度緩和了許多,今年1月中國(guó)首次培育出了克隆猴“中中”和“華華”,受到的禮遇,是來(lái)自全球各界的極度贊揚(yáng)。
中國(guó)科學(xué)家率先在克隆猴技術(shù)上獲得突破。圖源:China Daily
科學(xué)倫理問(wèn)題是生物學(xué)、醫(yī)學(xué)發(fā)展過(guò)程中不可避免的話題,但其消除的速度,卻也只能依仗于科學(xué)家的參與程度與科學(xué)的發(fā)展速度。培養(yǎng)皿里的大腦究竟發(fā)展到什么程度需要停止,怎樣停止?如果能發(fā)展成為人類器官供體來(lái)源,是否還要對(duì)其進(jìn)行限制?現(xiàn)在沒(méi)有人知道答案,這些問(wèn)題或許也只能留給科學(xué)和時(shí)間來(lái)回答。
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