近日，默克公司宣布，其旗下免疫藥物Keytruda（Pembrolizumab）在治療頭頸部癌的一項3期臨床試驗（KEYNOTE-040）中未能達到預期終點，即單藥Pembrolizumab治療與標準化療相比，未能提升患者的總生存時間。這也算是繼Nivolumab去年在非小細胞肺癌一線治療失敗后的另一失敗的大型3期臨床試驗了。
但是，即使藥物的臨床試驗本是如此，也阻攔不了研究者們繼續(xù)該藥物在其他疾病上的嘗試，或者精準挖掘最有可能從藥物中獲益的患者。就像乳腺癌的免疫治療，三陰性乳腺癌（TNBC）因其預后差，缺少有效藥物，不斷有很多藥物測試在三陰性乳腺癌患者上的療效。
但是，三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌中有大量的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），這些淋巴細胞表面PD-L1的表達量很高，這或許提示了PD-1/PD-L1抑制劑可能在這類乳腺癌中有廣闊的應用前景，而用免疫療法治療三陰性乳腺癌的臨床試驗也開展有一段時間了。
在路上，是對目前藥物研發(fā)狀態(tài)的簡潔描述，一定要加一個定語的話，那就是在奔向光明的分叉路上。
盡管很早就有免疫檢查點抑制劑在三陰性乳腺癌的治療，但是一直以來都存在緩解率偏低的問題，每100位患者中，接受免疫治療后出現(xiàn)腫瘤明顯緩解的患者不到20位。但值得注意的是，患者如果出現(xiàn)腫瘤縮小，緩解持續(xù)的時間往往會比傳統(tǒng)的治療要長。
所以，研究者們正在努力解決以下幾個關于免疫治療三陰性乳腺癌的幾個問題：
1. 免疫治療適用于三陰性乳腺癌的幾線治療？（需要考慮藥物用于新診斷的、還是傳統(tǒng)治療耐藥的，還是其他情況下的TNBC）
2. 未來用藥是聯(lián)合用藥還是單藥治療？
3. 早期乳腺癌可以接受免疫治療嗎？
1.關于單藥免疫療法在不同線三陰性乳腺癌患者中的應用
目前在三陰性乳腺癌中有較多臨床數(shù)據(jù)的是PD-L1抑制劑Tecentriq（Atezolizumab）以及PD-1抑制劑 Keytruda（Pembrolizumab），這些藥物單藥治療轉移性TNBC顯示有一定的腫瘤緩解率及持續(xù)的緩解效果。
Tecentriq（Atezolizumab）
▲ Tecentriq（Atezolizumab）
在2017年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research）年會上，研究者公布了一項Tecentriq單藥治療轉移性TNBC的1期小范圍臨床試驗結果。其中包括新診斷和已經(jīng)接受過治療后進展的晚期三陰性乳腺癌患者。Tecentriq一線治療新診斷的19名TNBC患者，患者客觀緩解率（ORR）為26%。而Tecentriq二線治療之前接受過一次系統(tǒng)治療的28名TNBC患者，患者ORR為4%。Tecentriq三線及以上治療65名TNBC患者，患者ORR為8%。所有患者ORR為10%，出現(xiàn)緩解的患者平均緩解持續(xù)時間為21.1個月，這對于只能獲取9-12個月持續(xù)緩解時間的常規(guī)治療而言，是個非常不錯的效果。
而這項研究也是目前乳腺癌免疫治療隨訪時間最長的一項研究，接受Tecentriq一線治療的患者，1年及2年整體生存率分別為63%及47%，而作為2線及2線以上治療的患者，1年及2年的整體生存率則分別為37%及18%。
這種在不同線治療中顯示不同的治療效果，在傳統(tǒng)治療中也是比較常見的現(xiàn)象。
Keytruda（Pembrolizumab）
▲ Keytruda（Pembrolizumab）
Keytruda在這方面也做了研究，該試驗為一項2期臨床試驗（KEYNOTE-086），分為A、B兩組，其中A組170名患者，為接受過多次系統(tǒng)治療后進展的患者，A組中60%的患者PD-L1表達陽性；B組有52名患者，之前沒有接受過系統(tǒng)治療，B組中患者全部為PD-L1表達陽性。所有患者接受Keytruda單藥治療，劑量為200mg，每3周1次。
結果：在A組患者中，客觀緩解率為4.7%，只有8位患者腫瘤縮小，其中1位患者（0.6%）腫瘤完全消失。PD-L1表達似乎與緩解率沒有相關性，PD-L1陽性患者緩解率為4.8%，PD-L1陰性患者緩解率為4.7%。
而在將Keytruda作為一線治療的B組患者中，有12名患者（23%）腫瘤明顯縮小，其中4名患者腫瘤完全消失?；颊?個月到6個月無進展生存率分別為41%及28%，平均無進展生存時間為2.1月。
毋庸置疑的是，三陰性乳腺癌是比較特殊的一類疾病，如果患者將免疫作為二線及后線治療，需要仔細衡量可能出現(xiàn)的獲益和付出的代價。
2.化療聯(lián)合免疫治療
如上數(shù)據(jù)顯示，單藥免疫治療對于三陰性乳腺癌有一定的療效，尤其是一線治療方面，但是緩解率較低，怎么提高緩解率呢？
既然傳統(tǒng)化療已是標準化療方式，免疫治療又有相對比較可控的副作用，兩者聯(lián)合是否會出現(xiàn)1+1＞2的效果呢？
免疫治療聯(lián)合化療在其他腫瘤已經(jīng)不是什么新鮮事，Keytruda已獲FDA批準聯(lián)合化療用于晚期非鱗癌非小細胞肺癌的一線治療，也就是說初次診斷為非鱗癌的非小細胞肺癌患者如果沒有其他靶向藥可以選擇的話，可以考慮化療聯(lián)合免疫治療。
那么化療聯(lián)合免疫治療在三陰性乳腺癌中是否也有同樣的療效呢？
接下來的幾個臨床試驗對這個問題進行了回答。
Keytruda（Pembrolizumab）
在一項IB/II期研究中，采用Keytruda聯(lián)合艾日布林（Eribulin, Halaven）治療晚期轉移性三陰性乳腺癌。其中一半患者之前沒有接受過化療，這些患者中有 43.6%為 PD-L1陽性表達。結果顯示，在中期分析中，39位患者中有13位患者腫瘤明顯縮小（33.3%），其中1位患者腫瘤完全消失，另外還有12位患者腫瘤大小穩(wěn)定超過8周，3位患者腫瘤大小穩(wěn)定超過24周。
目前還有一項正在進行的3期臨床試驗（KEYNOTE-355），研究的是Keytruda聯(lián)合常規(guī)化療一線治療局部晚期、無法手術或晚期轉移性三陰性乳腺癌。該臨床試驗擬招募858名TNBC患者。
Tecentriq（Atezolizumab）
有一項Ib期臨床試驗研究了Tencentriq聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇（Abranxane）治療晚期三陰性乳腺癌的療效和安全性。結果顯示，所有24位可評估的患者中，有10位患者腫瘤緩解（ORR 42%， CR為3%）。一線治療的13位患者，客觀緩解率為46%，完全緩解率為3%。
基于以上研究，目前還有一項大型3期臨床試驗（IMpassion），擬招募900例未接受治療的三陰性乳腺癌患者，對比Tecentriq聯(lián)合白蛋白結合紫杉醇和單藥白蛋白結合紫杉醇治療的療效和安全性。
3.早期乳腺癌新輔助免疫治療
除了針對晚期轉移性三陰性乳腺癌以外，免疫治療目前也在嘗試是否能用于早期乳腺癌的術前輔助化療。
有一項2期臨床試驗（I-SPY 2）招募了249名浸潤性乳腺癌患者，其中180名患者接受紫杉醇單藥治療，另外69名患者接受紫杉醇聯(lián)合Keytruda治療，兩組患者之后都繼續(xù)接受多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療周期為4個周期。試驗分為兩組：HR+、HER2-乳腺癌患者和TNBC患者。
結果顯示，在HR+HER2-患者中，聯(lián)合免疫治療組患者腫瘤完全緩解率明顯優(yōu)于紫杉醇單藥組（聯(lián)合免疫新輔助組34.2%VS13.6%單藥紫杉醇組）。TNBC患者也具有同樣的腫瘤完全緩解優(yōu)勢（聯(lián)合免疫新輔助組62.4%VS22.3%單藥紫杉醇組）。
▲ 晚期三陰性乳腺癌不同免疫治療方案客觀緩解率差異
三陰性乳腺癌的新藥物及新方案的研究仍在繼續(xù)進行，諸如IMMU-132等新藥也在準備為最后的上市沖刺。相信不久的未來，三陰性乳腺癌患者也會迎來新藥選擇的春天。
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