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一文知曉結(jié)腸癌的最新診療策略！
近日，NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）官網(wǎng)更新了2021第二版（V2）結(jié)腸癌指南。與2020版NCCN指南相比，2021 V1更新了許多新診療方案，包括靶向和免疫治療，逐漸打破結(jié)腸癌既往以化療為基礎(chǔ)的治療格局。對此，“醫(yī)學界腫瘤頻道”有幸邀請到上海長海醫(yī)院肛腸外科主任張衛(wèi)教授圍繞更新要點進行解讀。
1
優(yōu)化輔助治療周期：根據(jù)不同分期，細化FOLFOX、CAPEOX的治療時長
①T3,N0,M0的微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/錯配修復基因完整（pMMR）且無高危因素的患者，卡培他濱、5-FU（5-氟尿嘧啶）/亞葉酸鈣的新增治療時限均為6個月。
②T3,N0,M0的高?；颊呋騎4,N0,M0（MSS/pMMR）患者，卡培他濱、5-FU/亞葉酸鈣、FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）的新增治療時限均為6個月；CAPEOX（奧沙利鉑+卡培他濱）的新增治療時限為3個月。
③T1-T3,N1的低危III期患者，移除了6個月FOLFOX的1類推薦，現(xiàn)FOLFOX時限為3-6個月。
④T4,N1-2；任意T,N2的高危III期患者，移除了6個月CAPEOX的1類推薦，現(xiàn)CAPEOX時限為3-6個月。移除了6個月FOLFOX的1類推薦。
指南截圖
CAPEOX和FOLFOX治療時長的依據(jù)：腳注u中指出，CAPEOX方案的3個月與6個月療程非劣效性未被證實，但3個月CAPEOX的5年生存率在數(shù)值上與6個月療程相似，為82.1%vs 81.2%（HR 0.96），且毒副反應(yīng)更少（Ander T,et al. Lancert Oncol 2020; 21:1620-1629），因此支持3個月CAPEOX用于大部分III期結(jié)腸癌患者。對于T1-3，N1（低危III期患者），3個月CAPEOX的無疾病生存期（DFS）非劣效于6個月CAPEOX，但3個月與6個月FOLFOX方案的非劣效性未被證實。對于T4，N1-2或任何T，N2（高危III期）患者，3個月FOLFOX的DFS與6個月療程呈非劣效性，但3個月與6個月CAPEOX方案的非劣效性未被證實。值得注意的是，3個月療程化療所引起的3級及以上神經(jīng)毒性更低（FOLFOX為3% vs 16%；CAPEOX為3% vs 9%）。（參考于Grothey A, et al. N Engl J Med 2018; 378:1177-1188）。
張衛(wèi)教授指出，“指南上對不同分期患者進行化療療程的細化推薦，能夠使患者能夠在不影響療效的情況下，把化療副作用降到最小。此外，這項更新也提示我們，國外指南會從多方位去評估一種治療方案的效果，比如對于高危III期患者，3個月與6個月CAPEOX的非劣效性雖然未被證實，3個月方案下5年生存率略微降低，但是從副作用上3個月療程明顯更少，同樣能給患者帶來了獲益。這就給臨床醫(yī)生和患者帶來更多的選擇，對于‘寸土必爭’追求生存期的腫瘤患者，可選擇長療程化療；對于充分考慮療效與副作用后傾向于高生活質(zhì)量的人群，3個月療程方案是一種可選項。此外，這種推薦方式提供給我們一種范例——針對同一癌種、甚至同一臨床分期的患者，我們還可以進一步細化，讓患者接受最精準的治療，這也是今后的一大診療發(fā)展方向?！?/p>
2 輔助治療新增雙免疫或免疫單藥方案
對于可切除的同時性肝和/或肺轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者，輔助治療選擇在局部治療和化療的既往選項上新增了免疫治療方案：考慮納武利尤單抗+伊匹木單抗（O+Y）或帕博利珠單抗（優(yōu)選）[僅適用于錯配修復缺陷（dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）患者]，序貫同期或分期結(jié)腸切除術(shù)及轉(zhuǎn)移瘤切除。
指南截圖
這項推薦是基于O+Y和帕博利珠單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的陽性結(jié)果，為dMMR/MSI-H人群提供了全新的免疫輔助治療方案。不過，腳注中提出，目前該方案的循證醫(yī)學證據(jù)有限，且免疫輔助治療的早期進展風險可能高于化療（Ander T，et al，N Engl J Med 2020；383：2207-2218）。
3
不可手術(shù)患者，新增免疫治療方案和HER2靶向用藥推薦
對于不可手術(shù)切除的晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，一線治療方案主要新增以下兩點。
指南截圖
①O+Y、帕博利珠單抗被推薦為一線治療方案
對于不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，根據(jù)患者是否適合強化治療來進行分類。適合強化治療的患者，在既往化療（FOLFOX/FOLFIRI/CAPEOX）±靶向藥（貝伐珠單抗/西妥昔單抗等）的基礎(chǔ)上，新增O+Y或帕博利珠單抗用于dMMR/MSI-H人群，其中帕博利珠單抗被列為優(yōu)選推薦（preferred）。
這意味著，免疫治療打破了傳統(tǒng)化療±靶向的一線獨攬地位，提供結(jié)腸癌患者更多新選擇。指南腳注中指出，O+Y和帕博利珠單抗適用于既往未接受過免疫治療的患者，且在疾病緩解的情況下，可在持續(xù)使用兩年時停藥。另外，雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準O+Y的適應(yīng)證為用于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康進展后，但在獲批基于的臨床研究中，有部分患者既往未接受過以上三種化療藥物。
在CheckMate-142研究中，納入了dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者，入組的119例患者接受O+Y治療。其中，69%既往接受過以上三種化療藥物；10%、40%、24%和15%患者接受過1、2、3或≥4線針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療。結(jié)果顯示，O+Y的總體客觀緩解率（ORR）為60%，其中14%達到完全緩解（CR）。對于接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的患者，ORR為56%。
CheckMate-142研究結(jié)果
帕博利珠單抗被列為優(yōu)選方案是基于KEYNOTE-177研究結(jié)果。該III期研究納入了初治的晚期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，隨機接受帕博利珠單抗或化療。結(jié)果顯示，相比化療，帕博利珠單抗顯著延長了中位無進展生存期（PFS），為16.5 vs 8.2個月（HR 0.60，P=0.0004），兩組ORR為44%vs 33%。帕博利珠單抗組的中位緩解持續(xù)時間（DOR）也更長（未達到vs 10.6個月）。
KEYNOTE-177研究結(jié)果
對于免疫治療在晚期結(jié)腸癌的應(yīng)用，張衛(wèi)教授認為，“雖然O+Y和帕博利珠單抗的適用人群僅限于MSI-H/dMMR類型，但這是免疫治療從后線往一線推進的成功案例，且療效和緩解時間明顯優(yōu)于化療，今后免疫治療在結(jié)腸癌的應(yīng)用肯定會越來越多。未來，免疫治療在結(jié)腸癌的發(fā)展方向?qū)⑹腔谏飿酥疚锘虿煌蝾愋头謱酉碌木珳手委?，讓更多患者受益。此外，對于MSS型患者，免疫聯(lián)合方案（如免疫+化療、免疫+抗血管生成藥物）是一種治療策略。”
②DS-8201晉升一線，HER2陽性靶向治療迎來猛將
對于不適合強化治療的HER2擴增（RAS和BRAF陰性）患者，一線治療除了曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼，新增fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（DS-8201）。在后線治療中，DS-8201同樣被列為HER2陽性患者的治療選擇。
DS-8201在HER2陽性不同瘤種都展現(xiàn)出驚人的療效，目前已經(jīng)獲得FDA批準用于乳腺癌和肺癌的后線治療。在DESTINY-CRC01 II期研究中，納入既往接受過兩線及以上標準治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。研究結(jié)果表明，經(jīng)DS-8201單藥治療后，患者的ORR為45.3％，中位PFS為6.9個月。DS-8201治療結(jié)直腸癌的未來前景，值得期待。
張衛(wèi)教授說道，“去年NCCN結(jié)腸癌指南更新中，將NTRK和HER2檢測加到推薦中。DS-8201最先在乳腺癌、肺癌領(lǐng)域取得了亮眼成績，且已被FDA批準作為這兩種腫瘤后線治療的藥物。隨后在晚期結(jié)腸癌的治療中也取得令人滿意的療效，這也是“籃子試驗”的理念在實體瘤治療中價值體現(xiàn)的成功范例。雖然HER2陽性患者在結(jié)腸癌中較少，不過DS-8201能為這些人群帶來新希望。此外，按照目前新藥研發(fā)的趨勢，結(jié)腸癌今后將迎來更多小眾靶點的靶向藥物，以及新型的ADC藥物，豐富臨床治療選擇，有效地覆蓋更多晚期患者的治療。”
4 TAS-102±貝伐珠單抗可作為后線治療選擇
在后線治療中，將所有“TAS-102(三氟胸苷和Tipiracil鹽酸鹽)”方案調(diào)整成“TAS-102±貝伐珠單抗”。腳注指出，瑞戈非尼和TAS-102±貝伐珠單抗適用于接受過任意治療方案進展的晚期結(jié)腸癌患者。
指南截圖
綜合2021版結(jié)腸癌指南的更新內(nèi)容，張衛(wèi)教授認為隨著技術(shù)手段的不斷進步、研究探索的不斷開展，認識水平的不斷深入以及對腫瘤生物學本質(zhì)了解的不斷深化，結(jié)腸癌的診療方案已經(jīng)從既往的“一方包打天下”逐漸發(fā)展為人群細化分層下的精準治療。今后，結(jié)腸癌的診療將會結(jié)合患者生物學特點、基因?qū)W特點或其他表現(xiàn)來制定治療獲益最大的方案，以期在療效、社會經(jīng)濟學、生活質(zhì)量等多方面都能獲得最大的利益。
專家簡介
張衛(wèi)教授
上海長海醫(yī)院肛腸外科主任，教授、博士生導師
國家臨床重點?？茖W科帶頭人
上海市領(lǐng)軍人才
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會副會長
中華醫(yī)學會外科學分會結(jié)直腸學組委員
全軍醫(yī)學科學技術(shù)委員會結(jié)直腸病學專業(yè)委員會副主委
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會造口專業(yè)委員會主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會常務(wù)委員
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會微創(chuàng)和內(nèi)鏡專業(yè)委員會副主委
上海市醫(yī)學會普外分會結(jié)直腸學組組長
上海市結(jié)直腸癌質(zhì)控專家組組長
中國上海腫瘤防治聯(lián)盟結(jié)直腸癌專業(yè)委員會副主任委員
中華醫(yī)學會上海市委員會肛腸學組副組長
醫(yī)學參考報腫瘤醫(yī)學頻道主編
《中華胃腸外科雜志》編委
《大腸肛門病雜志》編委
《中國外科年鑒》副主編
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