浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科
中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)腦血管外科學(xué)組組長(zhǎng)
腦血管病包括缺血和出血兩大類，每年由此導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)460萬之多，是人類死亡的三大疾病之一，在我國(guó)更是高居榜首。腦血管病外科是神經(jīng)外科的重要組成部分。傳統(tǒng)的腦血管外科以治療出血性腦血管病為主。隨著腦血管病外科的不斷發(fā)展，越來越多的缺血性腦血管病及未發(fā)生出血的出血性腦血管病也需要腦血管外科來干預(yù)。
在過去的幾年里，腦血管病外科完成了幾個(gè)里程碑式的研究，并取得了一系列的技術(shù)進(jìn)步，其中包括多個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，例如：動(dòng)脈瘤治療手段的選擇（International Subarachnoid Aneurysm Trial，ISAT）、辛伐他丁在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的應(yīng)用(simvastatin in aneurysmal subar achnoid hemorrhage，STASH) 、未破裂腦動(dòng)靜脈畸形的治療試驗(yàn) (A Randomised trial of Unruptured Brain Arteriovenous malformations，ARUBA) 和日本成人煙霧病試驗(yàn)(Japan Adult Moyamoya Trial，JAM)。本文根據(jù)最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)，討論腦血管病外科治療的一些熱點(diǎn)問題。
一、 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤：手術(shù)夾閉還是血管內(nèi)栓塞？
動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（ Aneurymal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH）因其較高的致死致殘率，一直是腦血管病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。2011 年9 月，美國(guó)神經(jīng)危重癥協(xié)會(huì)總結(jié)了多學(xué)科的專家意見后發(fā)布了SAH 重癥治療的指南。2012年5 月，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和卒中協(xié)會(huì)更新和修改了2009 年版的aSAH 治療指南， 發(fā)布新一版aSAH 治療指南。2013 年，歐洲卒中協(xié)會(huì)回顧性分析了1960 年~2011 年大量相關(guān)文獻(xiàn)，制定了歐洲顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和SAH診斷和治療指南。2014 年，韓國(guó)神經(jīng)介入學(xué)會(huì)發(fā)布了顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤和未破裂動(dòng)脈瘤的治療指南。2015 年，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科重癥專家委員會(huì)邀請(qǐng)神經(jīng)重癥、神經(jīng)外科及腦血管病介入專家，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的指南和我國(guó)現(xiàn)有的醫(yī)療水平，提出《重癥動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血管理專家共識(shí)》。以上所有的指南均認(rèn)可顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療微創(chuàng)化的趨勢(shì)是不可逆的觀點(diǎn)；應(yīng)盡早將aSAH 患者送至擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的大規(guī)模醫(yī)療中心；強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作的治療理念，要求動(dòng)脈瘤治療方案的制定需要有經(jīng)驗(yàn)的腦血管外科醫(yī)師及神經(jīng)介入醫(yī)師根據(jù)患者病情及動(dòng)脈瘤情況共同商討后決定。
目前，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療方法包括外科開顱夾閉及血管內(nèi)介入栓塞兩種方法，上述兩種方法的優(yōu)劣始終是一個(gè)極具爭(zhēng)議的話題。ISAT 試驗(yàn)是迄今為止唯一一個(gè)關(guān)于動(dòng)脈瘤治療方案多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。1994 年到2002 年，ISAT 試驗(yàn)從43個(gè)神經(jīng)外科中心納入了2143 例破裂腦動(dòng)脈瘤患者，隨機(jī)分為開顱夾閉組（1073 例）和血管內(nèi)介入栓塞組（1070 例）。1 年后隨訪結(jié)果顯示：開顱夾閉組的致死率及致殘率為30.6%，顯著高于血管內(nèi)治療組的23.7%，其中，兩者的死亡率分別為10.1% 和8.1%，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，預(yù)后不佳患者（改良Rankin評(píng)分3~5 分）在開顱夾閉組中的發(fā)生率為20.6%，顯著高于血管內(nèi)治療組的15.6%。1 年后， 兩組患者再出血率均很低，但血管內(nèi)治療組更常見；而開顱夾閉組患者發(fā)生癲癇的概率更高。ISAT 試驗(yàn)隨訪5 年的結(jié)果顯示：血管內(nèi)治療組的死亡率為11%，顯著低于開顱夾閉組的14%（p=0.03）；兩組患者獨(dú)立生活率分別為83% 和82%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。10 例血管內(nèi)治療患者在處理的動(dòng)脈瘤位置再次出血，而相同情況下，只有3 例開顱夾閉患者再次出血。ISAT 試驗(yàn)隨訪10 年顯示：血管內(nèi)治療組的存活率為83%，高于開顱夾閉組的79%。其中，1003 例患者參與了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：血管內(nèi)治療組中，82% 的患者具有獨(dú)立生活（改良Rankin 評(píng)分0~2）能力，優(yōu)于開顱夾閉組的78%。13 例血管內(nèi)治療患者在處理后的動(dòng)脈瘤位置再次出血，而相同情況下，只有4 例開顱夾閉患者在處理后的動(dòng)脈瘤位置再次出血。目前，隨著介入技術(shù)及材料的不斷發(fā)展，既往認(rèn)為一些難以完成的血管內(nèi)治療也變得可行。ISAT 的研究結(jié)果發(fā)表后，血管內(nèi)治療方法更是迅速成為動(dòng)脈瘤的主要治療手段，尤其在歐洲的臨床醫(yī)療中心。但是，需要注意到：ISAT 試驗(yàn)的研究對(duì)象中，92% 的動(dòng)脈瘤內(nèi)徑小于10mm，且97.3% 的動(dòng)脈瘤位于前循環(huán)，因此，ISAT 研究結(jié)果并不適宜推廣應(yīng)用于所有的顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤患者。The Barrow Ruptured Aneurysm Trial（BRAT）試驗(yàn)隨訪1 年的結(jié)果顯示：血管內(nèi)治療組預(yù)后不佳（改良Rankin 評(píng)分>2）的發(fā)生率（23.2%）明顯低于開顱夾閉組（33.7%）。但是，BRAT 試驗(yàn)隨訪3 年的結(jié)果顯示：開顱夾閉和血管內(nèi)栓塞組預(yù)后不佳（改良Rankin 評(píng)分>2）的發(fā)生率分別為35.8% 和30%，兩者并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在動(dòng)脈瘤完全閉塞，動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)和需要再治療上，開顱手術(shù)組的效果明顯優(yōu)于血管內(nèi)治療組。2015 年，BRAT 試驗(yàn)發(fā)表了隨訪6 年的結(jié)果顯示：開顱夾閉和血管內(nèi)栓塞組預(yù)后不佳（改良Rankin 評(píng)分>2）的發(fā)生率沒有差別。在動(dòng)脈瘤完全閉塞上，開顱夾閉組為96%，而血管內(nèi)治療組僅為48%，因此，血管內(nèi)治療組需要再次重新治療的發(fā)生率（16.4%）明顯高于開顱夾閉組（4.6%）。考慮到動(dòng)脈瘤位置這個(gè)因素時(shí)，兩種治療方法在前循環(huán)動(dòng)脈瘤中隨訪6 個(gè)月、1 年、3 年及6 年后的結(jié)果均無明顯差異，而隨訪3 年和6 年后均發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)治療在后循環(huán)動(dòng)脈瘤效果更佳。綜上所述，我們認(rèn)為在破裂動(dòng)脈瘤治療上，開顱夾閉和血管內(nèi)治療的爭(zhēng)議仍將持續(xù)下去。同時(shí)，對(duì)于未破裂動(dòng)脈瘤的處理原則和兩種處理方法的利弊將成為今后的探討重點(diǎn)。但是不可否認(rèn)的是，血管內(nèi)治療的創(chuàng)傷更小，更符合微創(chuàng)的理念。隨著介入材料的不斷發(fā)展，生物活性彈簧圈以及支架技術(shù)的應(yīng)用將顯著提高動(dòng)脈瘤治率，尤其是血流轉(zhuǎn)向裝置的出現(xiàn)，使得血管內(nèi)治療更值得期待。此外，血管內(nèi)鏡檢查可能會(huì)是腦血管病一個(gè)令人興奮的技術(shù)革新。Krings 等人首次在動(dòng)物模型體內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)鏡的試驗(yàn)，通過使用掃描纖維內(nèi)窺鏡在血管內(nèi)操作，獲得高分辨率的視頻圖像。血管內(nèi)鏡技術(shù)的潛在優(yōu)勢(shì)主要包括：降低操作過程中動(dòng)脈瘤的破裂率；更容易評(píng)估分支通暢性；更準(zhǔn)確的評(píng)估支架對(duì)動(dòng)脈瘤的覆蓋性以及監(jiān)測(cè)血栓和支架之間的相互作用；減少醫(yī)源性夾層的風(fēng)險(xiǎn)；鑒定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分以及血管間的關(guān)系。但是，也存在著需要閉塞載瘤動(dòng)脈的缺陷。
二、 未破裂腦動(dòng)靜脈畸形：隨訪觀察還是積極干預(yù)?
一項(xiàng)蘇格蘭研究納入了204 例未破裂腦動(dòng)靜脈畸形（Unruptured Brain Arteriovenous Malformation,ubAVM）患者，隨機(jī)分為保守組和治療組（栓塞治療，手術(shù)治療，放射治療，或聯(lián)合治療），隨訪12 年的結(jié)果顯示：保守組的死亡率和腦出血發(fā)生率均低于治療組。類似的情況，ARUBA 試驗(yàn)比較保守治療和手術(shù)治療對(duì)ubAVM 患者的療效，手術(shù)手段包括：栓塞、放射治療，顯微手術(shù)，單獨(dú)或多種方式結(jié)合），主要終點(diǎn)事件為死亡或癥狀性出血。腦動(dòng)靜脈畸形年破裂出血的概率為2.2%，這非常接近Bervini D 等學(xué)者總結(jié)的24 年ubAVM 數(shù)據(jù)后得到的2.3%。平均隨訪33.3 個(gè)月后，保守組只有10.1% 的患者死亡或者出現(xiàn)癥狀性出血，而手術(shù)治療組卻有30.7% 的患者發(fā)生終點(diǎn)事件，并且手術(shù)治療組患者發(fā)生出血性腦卒中和非卒中引起的神經(jīng)功能障礙均較保守治療組高。但需要注意到的是，ARUBA 將各種治療方法混合成一個(gè)所謂的“手術(shù)治療”組，實(shí)際上各種方法的適應(yīng)癥和成功率是不同的，所以，ARUBA 試驗(yàn)的分組方案值得商榷。更重要的是，ARUBA 中， 盡管有68% 患者符合外科手術(shù)切除的適應(yīng)癥，但是最終只有少數(shù)患者（4.3%）的AVM 進(jìn)行了外科手術(shù)切除。此外，ARUBA的隨訪時(shí)間較短，而這段時(shí)間恰是上述干預(yù)措施并發(fā)癥發(fā)生的高峰期。因此，ARUBA 評(píng)價(jià)手術(shù)切除的療效并不合適。相反，Bervini D 等學(xué)者的研究結(jié)果顯示：Spetzler-Martin分級(jí)I 和 II 的患者手術(shù)切除的療效比保守治療要好，這個(gè)研究為外科干預(yù)ubAVM 提供了重要的依據(jù)。UCSF 的Lawton 教授在Spetzler-Martin 分級(jí)的基礎(chǔ)上增加了年齡、出血和緊密程度等因素，建立了補(bǔ)充版的Spetzler-Martin 分級(jí)，并發(fā)現(xiàn)其在指導(dǎo)制定手術(shù)決策方面比傳統(tǒng)Spetzler-Martin 分級(jí)更為精確。
三、 出血性煙霧病: 內(nèi)科治療還是外科手術(shù)？
JAM 試驗(yàn)是第一個(gè)出血性煙霧病的多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，比較了內(nèi)科治療與顱外至顱內(nèi)搭橋手術(shù)治療兩種方法預(yù)防日本成人出血性煙霧病再出血的療效。80 名患者被納入本試驗(yàn)，隨機(jī)分配42 例為手術(shù)治療組，38 例為保守治療組，主要終點(diǎn)事件包括：中風(fēng)、短暫性腦缺血或復(fù)發(fā)性腦出血。隨訪5 年的結(jié)果顯示上述事件在手術(shù)組發(fā)生率為14.3%，在保守組為34.2%；再出血在手術(shù)組發(fā)生率為11.9%，而保守治療組為31.6%，提示搭橋手術(shù)可以減少日本成人煙霧病患者再出血的發(fā)生。
四、 頸動(dòng)脈狹窄：內(nèi)膜剝脫還是支架?
Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial (CREST) 納入了2191 例頸動(dòng)脈狹窄患者，比較頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫和頸動(dòng)脈支架的療效，隨訪2 年結(jié)果顯示：兩種方法再狹窄率相近，并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。女性，血糖、血脂異常是造成頸動(dòng)脈再狹窄的危險(xiǎn)因素。但該研究存在一些缺陷：隨訪時(shí)間較短，2 年時(shí)間不夠判斷再狹窄的發(fā)生及其對(duì)中風(fēng)的影響；其次，CREST以收縮期峰值流速作為再狹窄的判斷標(biāo)準(zhǔn)是否客觀還有待商榷。此外，International Carotid Stenting Study(ICSS) 從全球50 個(gè)中心納入1713例有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄患者，按1:1隨機(jī)分為支架治療組和內(nèi)膜剝脫組，平均隨訪4.2 年，最長(zhǎng)隨訪10 年，結(jié)果顯示：1 年和5 年后，兩組患者的神經(jīng)功能預(yù)后并沒有顯著性差異；兩組患者發(fā)生致死和致殘的嚴(yán)重卒中概率相近，但支架組各種類型卒中的發(fā)生率要高于內(nèi)膜剝脫組。對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的研究，我們認(rèn)為除了以嚴(yán)重的中風(fēng)事件作為評(píng)價(jià)指標(biāo)外，更應(yīng)關(guān)注患者認(rèn)知等其它高級(jí)神經(jīng)功能的情況。影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展使我們能夠觀察腦白質(zhì)等改變，將DWI、PWI 等信號(hào)改變和患者的Rankin 評(píng)分等結(jié)合起來評(píng)價(jià)兩種方法的療效，更具價(jià)值。
綜合上述有關(guān)腦血管病外科熱點(diǎn)問題研究，許多爭(zhēng)議今后仍將持續(xù)，需要更多大規(guī)模多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來幫助我們得到更準(zhǔn)確的答案，指導(dǎo)腦血管外科臨床實(shí)踐的開展。
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