??
導(dǎo)讀
精神神經(jīng)共病在癲癇患者（people with epilepsy，PWE）中相當常見，約30-50%的患者可受累?；谌巳旱难芯恳呀?jīng)明確PWE精神共病的患病率為35%，其中最常見的是心境和焦慮障礙；偏頭痛是最常見的神經(jīng)共病，報道的患病率為20-40%。
癲癇與精神神經(jīng)共病的關(guān)系復(fù)雜，在計劃如何治療癲癇時需要考慮它們的關(guān)系。PWE可存在精神共?。ㄈ缧木澈徒箲]障礙），也可同時合并常見的神經(jīng)疾患（如偏頭痛，卒中，癡呆，顱腦創(chuàng)傷，孤獨癥）。而且，不僅PWE發(fā)生神經(jīng)精神共病的風(fēng)險增大，一些原發(fā)性精神障礙患者（注意缺陷-多動障礙[attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD]，心境、焦慮障礙和精神分裂癥）發(fā)生癲癇和神經(jīng)共病的風(fēng)險也會增大。這些研究提示癲癇與上述神經(jīng)精神共病之間，以及神經(jīng)共病（卒中，偏頭痛，癡呆，顱腦創(chuàng)傷）與精神共病（抑郁，焦慮障礙）之間都存在一定的相互關(guān)系（表1）。
每個PWE綜合管理的計劃不僅限于達到不發(fā)作的狀態(tài)，而且要求仔細的觀察和治療神經(jīng)精神共病。不幸的是，通常有不少障礙阻礙這樣的綜合管理：精神共病通常未被發(fā)現(xiàn)并治療；神經(jīng)共病的治療通常沒被納入到癲癇治療的計劃中；精神共病的治療通常是靠經(jīng)驗，基于所謂方法學(xué)研究的數(shù)據(jù)并不存在；對“精神藥物可誘發(fā)癲癇”的誤解也不利于PWE精神共病的治療；癲癇的藥物治療和手術(shù)治療對神經(jīng)精神共病可產(chǎn)生負面影響。
本文的目的是回顧基于癲癇和其共病間的復(fù)雜關(guān)系處置PWE最常見的精神神經(jīng)共病時需要考慮的實踐原則。同時，對神經(jīng)科醫(yī)生治療PWE精神神經(jīng)共病做一簡單闡述。
表1 伴神經(jīng)共病的癲癇患者中常見的精神共病
神經(jīng)共病
常見的伴發(fā)的精神共病
癲癇和神經(jīng)共病是否有雙向關(guān)系？
卒中
1. 抑郁障礙
2. 焦慮障礙
3. 精神障礙
是
偏頭痛/頭痛
1. 抑郁障礙
2. 焦慮障礙
是
癡呆
1. 抑郁障礙
2. 焦慮障礙
3. 精神障礙
是
顱腦損傷
1. 抑郁障礙
2. 焦慮障礙
3. 行為障礙
否
腦性癱瘓（伴或不伴智力障礙）
1. ADHD
2. 行為障礙
3. 抑郁障礙
4. 焦慮障礙
5. 精神障礙
否
孤獨癥譜系疾病
1. ADHD
2. 行為障礙
3. 抑郁障礙
4. 焦慮障礙
5. 精神障礙
是
多發(fā)性硬化
1. 抑郁障礙
2. 焦慮障礙
否
ADHD，注意缺陷-多動障礙
1常見的問題
精神共病
心境和焦慮障礙是成人和兒童PWE最常見的精神共病，患病率高達30-35%，其中ADHD通常見于兒童患者，患病率為13-50%。ADHD在成人患者中的患病率還有待考證，但是有學(xué)者估計如果50-75%的原發(fā)性ADHD兒童在成人期遺留癥狀，那么成人的患病率預(yù)估將非常高。精神障礙比ADHD少見，但它們在PWE中的患病率（7-10%）仍然比一般人群（0.4-1%）高。值得注意的是，PWE的所有精神共病一生都可能復(fù)發(fā)。
神經(jīng)共病
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的任何損傷都有可能造成癲癇發(fā)作。常見的包括腦血管意外，腦性癱瘓（伴或不伴精神發(fā)育遲滯），動靜脈畸形，腦腫瘤，皮質(zhì)發(fā)育畸形，CNS感染，顱腦創(chuàng)傷，癡呆和自身免疫性疾病。
一些神經(jīng)疾患，如偏頭痛，卒中，癡呆，腦腫瘤和自身免疫疾病，需要長期隨訪和持續(xù)治療干預(yù)以達到緩解或預(yù)防復(fù)發(fā)。其他（如腦性癱瘓，孤獨癥和顱腦創(chuàng)傷）需要對癥治療神經(jīng)、認知和精神并發(fā)癥。一些神經(jīng)共病，如癡呆，偏頭痛，卒中和自身免疫性疾病，上述兩種干預(yù)措施都是必要的。癲癇的藥物治療對這些神經(jīng)共病可有負面或正面作用。
2復(fù)雜的關(guān)系
精神共病和癲癇
如先前所述，一些基于人群的研究提示癲癇和ADHD、原發(fā)性心境障礙、焦慮障礙和精神障礙間存在雙向關(guān)系。不僅PWE發(fā)生這些原發(fā)性精神障礙的風(fēng)險更高，而且有其中一種原發(fā)性精神障礙的患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險也增大。認識到這種現(xiàn)象對于處理精神共病非常重要的，因為服用精神藥物的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作不一定是藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)（通常認為如此），也可能反映了精神障礙的潛在自然病程。
反過來，PWE精神共病治療失敗，在不同的水平有非常重要的負面影響。例如，已經(jīng)認為合并心境和焦慮障礙是自殺風(fēng)險增大、早逝、生活質(zhì)量差的最強的獨立預(yù)測因素。另外，這些疾病伴隨著抗癲癇藥物（AEDs）耐受性的降低，反過來會影響服藥依從性，從而增加癲癇復(fù)發(fā)的可能。此外，兩項研究已經(jīng)表明癲癇發(fā)作之前的抑郁史與藥物難治性癲癇風(fēng)險增高相關(guān)。盡管不能排除AEDs依從性差是難治性癲癇的一個原因，但現(xiàn)認為心境和焦慮障礙的內(nèi)源性神經(jīng)生物學(xué)因素是治療抵抗的發(fā)病機制。同時癲癇合并ADHD的兒童患者，如ADHD治療失敗，其學(xué)習(xí)成績和社會互動可能出現(xiàn)可怕的結(jié)果；成人PWE未治療的ADHD可能會對一些癲癇綜合征伴隨的認知功能障礙產(chǎn)生復(fù)合效應(yīng)，影響他們的職業(yè)成就并降低生活質(zhì)量。
精神神經(jīng)共病
心境和焦慮障礙被認為是生活質(zhì)量下降的一個獨立危險因素，與癲癇患者其它常見的神經(jīng)共病如偏頭痛，卒中，顱腦創(chuàng)傷和癡呆一樣；研究發(fā)現(xiàn)，合并顱腦創(chuàng)傷和伴先兆的偏頭痛的PWE自殺風(fēng)險增大。而且，經(jīng)歷長達至少6個月的創(chuàng)傷后抑郁的顱腦創(chuàng)傷患者的精神心理預(yù)后比沒有抑郁的患者差；短期的抑郁（＜3個月）并不影響康復(fù)。
此外，神經(jīng)共病患者如治療精神共病失敗可對其神經(jīng)共病的病程產(chǎn)生負面影響。例如，卒中患者（老年P(guān)WE最常見的癲癇病因），卒中后抑郁影響認知功能損害的恢復(fù)和日常生活能力，并可增加死亡率。偏頭痛患者中，精神共病與更嚴重的頭痛和更差的治療反應(yīng)相關(guān)。同樣，抑郁史與更糟糕的癡呆（包括輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病患者）病程相關(guān)，伴抑郁的輕度認知功能障礙患者比無抑郁史的患者更早出現(xiàn)癡呆癥狀，伴抑郁的阿爾茨海默病患者更快出現(xiàn)認知功能減退，包括日常生活活動（ADL）執(zhí)行能力更快惡化并更早需要護理設(shè)施。顱腦創(chuàng)傷伴抑郁影響患者參與康復(fù)鍛煉和社會活動的主動性；即使抑郁癥狀緩解，這些患者從認知功能障礙和ADL受損中恢復(fù)的能力也會下降。
3PWE的精神共病
認識到PWE中的精神癥狀類型對計劃恰當?shù)闹委煻院苡斜匾０d癇中的精神癥狀可能是發(fā)作間期自發(fā)性精神障礙，圍發(fā)作期（包括發(fā)作期，發(fā)作時，發(fā)作后）癥狀，準發(fā)作期（para-ictal）發(fā)作（強制標準化現(xiàn)象，forced normalization phenomenon），或者因為藥物或手術(shù)治療癲癇而觸發(fā)的醫(yī)源性精神障礙發(fā)作。在開始任何治療方案之前必須考慮到各種可能。
臨床醫(yī)師傾向認為任何報道的精神障礙現(xiàn)象都是發(fā)作間期的，他們很少考慮到圍發(fā)作期癥狀的可能性。而且，精神癥狀的篩查工具通常不能區(qū)別發(fā)作間期和圍發(fā)作期癥狀。但是，如下面要提及的，兩種情況的病程和對藥物的反應(yīng)有很大的不同。
圍發(fā)作期發(fā)作
圍發(fā)作期發(fā)作是指與癲癇發(fā)作短暫相關(guān)的精神癥狀和體征；從19世紀開始就已經(jīng)認識到它們的存在，但是大多數(shù)情況下并沒有受到重視。
發(fā)作前癥狀和發(fā)作：發(fā)作前癥狀的典型表現(xiàn)是癲癇發(fā)作前數(shù)小時至3天出現(xiàn)煩躁不安。發(fā)作前24小時癥狀會加重，發(fā)作后緩解，偶爾這些癥狀可持續(xù)至發(fā)作后數(shù)天。
發(fā)作后精神癥狀或發(fā)作：發(fā)作后精神癥狀通常出現(xiàn)在癲癇發(fā)作后數(shù)小時至7天的無癥狀期。難治性局灶性癲癇患者出現(xiàn)發(fā)作后精神癥狀相對較多。例如，一項針對100例藥物難治性癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，在他們調(diào)查的3個月內(nèi)，＞50%的癲癇發(fā)作后可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作后癥狀：43%的患者表現(xiàn)為抑郁，45%的患者表現(xiàn)為焦慮，13%的患者表現(xiàn)為自殺傾向。發(fā)作后精神癥狀同樣可發(fā)生在PWE伴發(fā)作間期精神障礙的緩解期（或由精神藥物控制），或者表現(xiàn)為發(fā)作間期精神癥狀在發(fā)作后惡化。目前，只發(fā)現(xiàn)發(fā)作后精神癥狀或發(fā)作對藥物治療有反應(yīng)，但是，抑郁、焦慮、易激惹、自殺或沖動行為等癥狀對藥物治療無反應(yīng)。顯然，只有完全控制癲癇，才能使發(fā)作后精神癥狀得到緩解。值得注意的是，癲癇發(fā)作后與精神癥狀出現(xiàn)前之間的癥狀緩解期可能被錯誤的認為是發(fā)作間期現(xiàn)象。
發(fā)作期精神癥狀：癲癇活動可表現(xiàn)為發(fā)作性精神癥狀。發(fā)作期害怕或驚恐是最常見的類型，占發(fā)作期精神癥狀的60%；發(fā)作期抑郁癥狀是第二常見的類型。因無法識別發(fā)作期害怕，而常導(dǎo)致誤診為發(fā)作間期驚恐障礙。
準發(fā)作期發(fā)作
準發(fā)作期精神癥狀在PWE里罕見，可由強制標準化或某些精神和認知功能障礙引起，包括下丘腦錯構(gòu)瘤和兒童癲癇性失語——這些癥狀的起病、改善和/或緩解都與癲癇的出現(xiàn)和緩解緊密相關(guān)。
強制標準化：也稱選擇精神病理學(xué)（alternative psychopathology），是指藥物難治性癲癇患者在癲癇緩解后發(fā)展而來的精神病或嚴重的情緒障礙。強制標準化與特定的AEDs使用相關(guān)，包括氨己烯酸，氯巴占和乙琥胺。可用精神藥物對癥治療，精神病理性癥狀常在癲癇復(fù)發(fā)后緩解。強制標準化表現(xiàn)為精神病性發(fā)作的罕見，估計見于約1%的難治性癲癇患者中，但表現(xiàn)為抑郁發(fā)作的相對常見，但通常未被認識到。
下丘腦錯構(gòu)瘤：下丘腦錯構(gòu)瘤與認知功能障礙和嚴重的行為異常相關(guān)，包括難以用精神藥物控制的精神癥狀。錯構(gòu)瘤完全切除或消融術(shù)以及隨后癲癇緩解可使精神障礙明顯改善或緩解。值得注意的是，錯構(gòu)瘤部分切除不能使癲癇發(fā)作頻率和精神障礙獲得相同程度的改善。
醫(yī)源性精神病現(xiàn)象
醫(yī)源性精神病性癥狀可由AEDs或癲癇手術(shù)引起。這些不良反應(yīng)的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，而且是多方面的，下面會詳細地討論。
4癲癇治療對共病的影響
所有癲癇的綜合治療方案都必須將精神神經(jīng)共病和主治醫(yī)師所開具的聯(lián)合治療藥物考慮在內(nèi)。某些AEDs對部分神經(jīng)精神共病有治療作用，但是某些AEDs可能導(dǎo)致醫(yī)源性癥狀的出現(xiàn)，或者影響這些共病的病程，其主要通過藥效學(xué)機制或聯(lián)合治療藥物間的藥代動力學(xué)的相互作用發(fā)揮影響。
AEDs對精神共病的影響
治療作用：過去30年，制造商已經(jīng)對AEDs進行穩(wěn)定心境、抗抑郁、抗躁狂和抗焦慮及神經(jīng)性疼痛和頭痛的止痛效果的試驗（表2）。因此，目前或既往有心境或焦慮障礙的患者可選用具有穩(wěn)定心境、抗抑郁（丙戊酸鈉，卡馬西平，奧卡西平和拉莫三嗪）或抗躁狂（普瑞巴林，加巴噴?。┨匦缘腁EDs。有報道一些例外情況，如高劑量丙戊酸鈉治療兒童時發(fā)生行為障礙。這種作用是劑量相關(guān)性的，較低劑量可緩解。同樣地，拉莫三嗪和加巴噴丁可導(dǎo)致認知功能受損患者出現(xiàn)行為異常（易激惹，挫折耐受力低，煩躁不安）。
表2 抗癲癇藥物對精神共病的正性和負性作用
藥物
對精神癥狀的益處
醫(yī)源性精神癥狀
鎮(zhèn)痛價值
巴比妥類藥物
抗焦慮
1. 抑郁
2. 行為障礙和/或ADHD
否
苯二氮卓類
抗焦慮
1. 抑郁
2. 行為障礙和/或ADHD
否
卡馬西平
1. 心境穩(wěn)定
2. 抗躁狂
無報道
神經(jīng)痛
奧卡西平
1. 心境穩(wěn)定
2. 抗躁狂
無報道
神經(jīng)痛
乙琥胺
無
1. 行為障礙
2. 精神癥狀
否
噻加賓
抗焦慮
抑郁
否
左乙拉西坦
無
1. 抑郁
2. 焦慮
3. 行為障礙
否
妥泰
無
1. 抑郁
2. 行為障礙
3. 焦慮
1. 頭痛和偏頭痛
2. 神經(jīng)痛
唑尼沙胺
無
抑郁
否
非爾氨脂
無
抑郁
否
氨己烯酸
無
1. 抑郁
2. 行為障礙和/或ADHD
3. 精神障礙
否
吡侖帕奈
無
1. 行為障礙
2. 精神障礙
3. 抑郁
否
拉莫三嗪
1. 心境穩(wěn)定
2. 抗抑郁
1. 焦慮
2. 認知功能受損患者出現(xiàn)行為障礙
否
丙戊酸
1. 心境穩(wěn)定
2. 抗躁狂
3. 抗驚慌
兒童大劑量服用可出現(xiàn)行為障礙
頭痛和偏頭痛
加巴噴丁
抗焦慮（社交恐懼）
無報道
1. 頭痛
2. 神經(jīng)痛
普瑞巴林
抗焦慮（廣泛性焦慮障礙）
無報道
1. 纖維肌痛
2. 神經(jīng)痛
醫(yī)源性精神病理學(xué)：AED相關(guān)的醫(yī)源性精神癥狀可發(fā)生在暴露于任一AED中，特別是大劑量藥物治療的PWE。這些癥狀包括抑郁，焦慮，精神錯亂和ADHD，或與上述其中一種精神癥狀相似。但是精神不良反應(yīng)在某些患者中更容易發(fā)生：任何精神障礙高危人群（即有個人和家族[特別是一級親屬]精神疾病史）（表2）；開始服用已知的負性抗精神性AEDs（包括GABA能藥物[如巴比妥類藥物，包括苯巴比妥和撲癇酮，苯二氮卓類，氨己烯酸，噻加賓]，妥泰，唑尼沙胺，左乙拉西坦，依佐加濱和吡侖帕奈）；患者停止服用有抗焦慮或心境穩(wěn)定作用的AEDs（可能先前有潛在已控制的焦慮或心境障礙）；服用相關(guān)藥物治療心境、焦慮或精神障礙的患者開始服用具有酶誘導(dǎo)作用的AEDs（卡馬西平，苯妥英鈉，巴比妥類藥物，盧非酰胺，大劑量的妥泰和奧卡西平），可加快前者的清除率并限制其藥效。
2008年，F(xiàn)DA發(fā)布警告，認為所有AEDs均有潛在的誘發(fā)自殺傾向和行為的風(fēng)險，導(dǎo)致所有AEDs的包裝上貼上自殺傾向的警告。因為一些方法學(xué)上的問題使得該數(shù)據(jù)的有效性受到了質(zhì)疑。此外，大規(guī)模研究想嘗試重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)，但結(jié)果并不一致。筆者認為，一些AEDs可導(dǎo)致醫(yī)源性抑郁癥狀，使得一些敏感患者較易出現(xiàn)自殺想法和行為。但是，F(xiàn)DA數(shù)據(jù)必須考慮到PWE本身自殺風(fēng)險就較一般人群高，如果伴有心境、焦慮和精神障礙風(fēng)險會進一步提高。顯然，識別出PWE當下、過去和/或家族精神病史是降低醫(yī)源性精神癥狀發(fā)生的首要步驟。
癲癇手術(shù)導(dǎo)致的共?。撼扇怂幬镫y治性局灶性癲癇患者精神共病的發(fā)病率可高達40-60%；而兒童的發(fā)病率可更高。癲癇手術(shù)對精神共病具有不同的作用：可改善術(shù)前精神共病或使其緩解，也可能使術(shù)前共病復(fù)發(fā)或惡化，或者導(dǎo)致一種新的精神共病的出現(xiàn)。抑郁和焦慮在術(shù)后精神共病中相對常見：見于20-40%的前顳葉切除術(shù)患者，多發(fā)生于術(shù)后3-6月內(nèi)。通常情況下，這些共病是術(shù)前疾病的惡化或復(fù)發(fā)，盡管有報道10-15%的患者可有新發(fā)抑郁或焦慮。大部分患者心境和焦慮障礙會在術(shù)后一年緩解，但大約10-15%的患者癥狀會持續(xù)。術(shù)后新發(fā)精神障礙較少見，見于3-10%的患者。
盡管能預(yù)料到有精神疾病史的患者術(shù)后可出現(xiàn)心境和焦慮障礙，但這些數(shù)據(jù)很少是在術(shù)前評估中獲得的。使用相關(guān)藥物治療后癥狀常可獲得充分緩解，但對一些嚴重類型的心境障礙患者有時需要電休克治療。
癲癇手術(shù)的治療作用：前顳葉切除術(shù)可使30-50%伴術(shù)前心境和焦慮障礙的患者（特別是術(shù)后癲癇得到控制的患者）的情感癥狀得到顯著改善或緩解。有報道強迫癥也可好轉(zhuǎn)。
精神藥物的影響
精神藥物會導(dǎo)致癲癇發(fā)作嗎？長期保留的觀念認為精神藥物有誘發(fā)癲癇的特性，是PWE中治療精神共病的最大障礙，但是研究數(shù)據(jù)支持這些顧慮嗎？這個問題已經(jīng)在2007年被Alper和他的同事認真地探討過——在他們的研究之前，關(guān)于精神藥物和癲癇的資料都是基于個案報道和小樣本數(shù)據(jù)。Alper等選取了1985年到2004年提交給FDA的多中心、隨機對照Ⅱ期和Ⅲ期試驗，比較隨機分配到服用精神病藥物和服用安慰劑患者的癲癇發(fā)生率。共納入75873例原發(fā)性精神障礙患者。另外，研究者將隨機對照試驗中的癲癇發(fā)病率與已報到的普通人群中非誘發(fā)性癲癇的發(fā)病率進行比較。試驗中抗抑郁藥物包括一些三環(huán)類抗抑郁藥，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）文拉法辛，α2-拮抗劑米氮平和去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑安非他酮。服用抗抑郁藥物患者癲癇的發(fā)病率較服用安慰劑組大大降低（標準化發(fā)病率=0.48；95%CI 0.36-0.61），但是隨機分配到安慰組的患者癲癇發(fā)病率比普通人群高19倍。值得注意的是，不管是服用抗抑郁藥或服用安慰劑，患者癲癇發(fā)作的發(fā)病率比已報道的普通人群的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作發(fā)病率要高。這些數(shù)據(jù)支持抑郁是非誘發(fā)性癲癇發(fā)作和癲癇的危險因素，并提出了SSRIs和SNRIs或能預(yù)防癲癇發(fā)作。癲癇動物模型的相關(guān)數(shù)據(jù)貌似支持這一假說，但是目前尚無人體的對照試驗。需要指出的是，Alper等也發(fā)現(xiàn)服用安非他酮或者氯丙咪嗪的患者癲癇發(fā)作的發(fā)生率比服用安慰劑組高。
普遍認為，中毒劑量下的抗抑郁藥物可導(dǎo)致癲癇發(fā)作；確實，大部分抗抑郁藥物相關(guān)的癲癇發(fā)作都是在藥物過量后出現(xiàn)的。有報道，另一個抗抑郁藥，馬普替林，會使無癲癇患者癲癇發(fā)作的發(fā)病率增加（發(fā)病率為15.6%），且呈劑量依賴性。
Alper等也報道了隨機分配到服用第二代抗精神病藥物氯氮平、奧氮平或喹硫平的患者的癲癇發(fā)作的發(fā)病率比安慰劑組高。而第一代抗精神病藥物包括氟哌啶醇，奮乃靜，氟奮乃靜和嗎啉酮等誘發(fā)癲癇發(fā)作的可能性最低。
懷疑CNS興奮劑會誘發(fā)癲癇發(fā)作僅來源于個案報道。專家們對癲癇患者的ADHD藥物治療達成了共識，有5個小規(guī)模的人體研究支持，這些藥物和去甲腎上腺素能藥物阿托西汀是安全的，如果臨床有指征，不應(yīng)拒絕使用。
目前，幾乎沒有關(guān)于精神藥物治療PWE精神共病的功效的循證數(shù)據(jù)。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)原發(fā)性精神障礙的治療策略來治療PWE精神共病。盡管抗抑郁藥物治療抑郁和焦慮障礙是安全的（表3），但其不良反應(yīng)還是常見的，即便是對非癲癇患者（表4）；安定類藥物也是如此（表5）。多數(shù)CNS興奮劑和去甲腎上腺素能藥物常被用來治療ADHD，盡管這些藥物也常有不良反應(yīng)（表6），但PWE可以耐受。
表3 SSRIs和SNRIs治療原發(fā)性抑郁和焦慮障礙的效果
抗抑郁藥
抑郁
驚恐發(fā)作
廣泛性焦慮障礙
起始劑量（mg/天）
最大劑量（mg/天）
帕羅西汀*
++
++
++
10
60
舍曲林*
++
++
+
25
200
氟西汀*
++
++
-
10
80
西酞普蘭*
++
+
++
10
60
艾司西酞普蘭*
++
+
+
5
30
氟伏沙明
+
+
+
50
300
文拉法辛#
++
+
+
37.5
300
度洛西汀#
++
+
+
20
120
+代表該藥物適用于這種情況；++代表該藥物獲FDA批準適用于這種情況；-代表該藥物不適合用于這種情況。SSRI，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑；SSRI，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑。*SSRI；#SNRI
表4 SSRIs和SNRIs的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)
發(fā)生率
惡心
35%
失眠
25%
腹瀉
19%
頭痛
15%
口干
13%
性功能障礙
9-20%
只列舉了最常見的不良反應(yīng)。SSRI，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑；SSRI，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑。
表5 抗精神病藥物不良反應(yīng)
抗精神病藥
癲癇發(fā)作閾值降低
對腦電圖記錄的影響
錐體外系癥狀
代謝綜合征
抗膽堿能作用
高泌乳素血癥
Q-T間期延長
背景活動變慢
發(fā)作間期癇樣活動
低效能FGAs（氯丙嗪，甲硫噠嗪，奮乃靜）
++
++
-
+
++
+++
++
+
高效能FGAs（氟哌啶醇，三氟比拉嗪，氟奮乃靜）
+
+
-
+++
+
+/-
+++
++
阿立哌唑
-
+
-
+
-/+
-
-
+
氯氮平
+++
+++
+++
-
+++
+++
-
+
奧氮平
+
++
+
+
+++
+
-/+
+
喹硫平
+
++
-
-
++
+
-
+
利培酮
-/+
+
-
++
+
-/+
+++
+
齊拉西酮
-
+
-
+
-/+
+
++
-代表不良反應(yīng)罕見；+代表風(fēng)險低；++代表中度風(fēng)險；+++代表高度風(fēng)險。FGAs的心境穩(wěn)定作用比第二代抗精神病藥物明顯較差；這個表格納入FGAs主要為了比較。代謝綜合征的癥狀包括體重增加，2型糖尿病風(fēng)險增加和高甘油三酯血癥。FGA，第一代抗精神病藥物。*低到中度效能。
表6 ADHD的常用治療藥物
藥物
作用機制
起始劑量
每日劑量范圍
不良反應(yīng)
潛在的藥物濫用
癲癇患者使用的安全性
哌甲酯
DA和NA再攝取抑制劑
5mg
20-30mg（0.3mg/kg）
1. 納差
2. 情緒不穩(wěn)
3. 悲傷
4. 失眠
5. 精神障礙
中度
治療劑量安全
安非他明
1. DA和NA再攝取抑制劑
2. NA和DA轉(zhuǎn)運體的假底物
5mg
20-40mg
1. 納差
2. 情緒不穩(wěn)
3. 悲傷
4. 焦慮
5. 失眠
6. 精神障礙
中度
治療劑量安全
阿托西汀
1. NA-再攝取抑制劑
2. 間接增高DA
0.5mg/kg
1-1.8mg/kg
1. 鎮(zhèn)靜
2. 納差
3. 惡心
4. 困倦
低度
治療劑量安全
ADHD，注意缺陷-多動障礙；DA，多巴胺；NA，去甲腎上腺素
藥代動力學(xué)相互作用
精神藥物與AEDs相互作用：如上述，某些（但不是所有）酶誘導(dǎo)性AEDs可提高精神藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥，SSRIs和米氮平，曲唑酮，第一代抗精神病藥（包括氯丙嗪，氟奮乃靜，氟哌啶醇）和非典型抗精神病藥物（包括氯氮平，奧氮平，利培酮[除了抑制利培酮清除的苯妥英]，喹硫平，阿立哌唑和齊拉西酮）在肝臟的清除率。
相比之下，丙戊酸被報道會降低一些三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林，去甲替林）和抗精神病藥物（氯氮平，奧氮平，喹硫平）的清除率?？紤]到第二代和第三代AEDs代謝對細胞色素P450同工酶系統(tǒng)依賴較少，他們與其它AEDs，精神藥物以及輔助治療藥物在藥代動力學(xué)上的相互作用較少。
反過來，部分精神藥物可抑制一些酶誘導(dǎo)性AEDs的清除，特別是苯妥英和卡馬西平。這些精神藥物包括SSRI抗抑郁藥氟西汀，氟伏沙明和帕羅西汀，某些第一代（氟哌啶醇和洛沙平）和第二代（利培酮，喹硫平）抗精神病藥物以及有報道能提高苯巴比妥，苯妥英，撲米酮，SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥血清濃度的CNS興奮劑哌醋甲酯。西酞普蘭和艾斯西酞普蘭不抑制其他藥物代謝，而舍曲林的抑制作用很微弱。盡管沒有明確的研究，但認為文拉法辛和度洛西汀與現(xiàn)有的AEDs之間不太可能出現(xiàn)明顯的相互作用。
AEDs和用于神經(jīng)共病治療的藥物：酶誘導(dǎo)性AEDs會增加許多藥物的清除率，包括鈣離子通道阻滯劑，β阻滯劑，降壓藥（如氯沙坦），口服抗凝藥（雙香豆素和華法林），他汀類藥物（阿托伐他汀和辛伐他汀），乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊）和甾體類藥物（地塞米松，甲強龍和潑尼松龍），使其療效降低。丙戊酸與口服抗凝藥物相互作用會增加出血風(fēng)險。
鈣離子通道阻滯劑可抑制卡馬西平、苯妥英和妥泰的代謝，而普萘洛爾和舒馬曲坦可抑制妥泰的清除。同樣，抗血小板藥噻氯匹定和抗凝藥物雙香豆素可抑制苯妥英的清除。
AEDs對共病的藥理作用
AEDs可能改善精神共?。翰糠諥EDs有其正性精神藥物特性（表2），在選擇一種AED時應(yīng)該考慮。例如，伴廣泛性焦慮障礙的局灶性癲癇患者服用普瑞巴林可同時改善兩種癥狀，而且普瑞巴林可作為社交恐懼癥患者的潛在選擇藥物。盡管目前沒有證據(jù)表明AEDs有抗抑郁特性，但拉莫三嗪可使伴有重度抑郁發(fā)作（major depressive episode，MDE）的PWE不必使用抗抑郁藥治療。一旦患者情緒平穩(wěn)后，即使停用抗抑郁藥物，有心境穩(wěn)定特性的AEDs仍可使抑郁癥持續(xù)緩解。先前有心境障礙病史的PWE如果停用這種類型的AED可能導(dǎo)致抑郁癥狀復(fù)發(fā)。顯然，選擇這些AEDs必須權(quán)衡其耐受性、毒性和藥代動力學(xué)特點。
AEDs可能改善神經(jīng)共?。捍蟛糠秩缃襁M入市場的AEDs都對其進行了針對不同類型的偏頭痛和神經(jīng)痛的預(yù)防和鎮(zhèn)痛效果的試驗。例如，妥泰，加巴噴丁和丙戊酸常作為頭痛的預(yù)防藥物，而加巴噴丁，普瑞巴林，卡馬西平和妥泰可改善神經(jīng)痛癥狀。
然而，PWE中神經(jīng)共病常伴隨精神共病。合并頭痛，特別是偏頭痛的治療反映出AEDs在治療精神共病時潛在的優(yōu)勢和不足。PWE中，偏頭痛和其他類型的頭痛可發(fā)生在癲癇發(fā)作間期或與癲癇發(fā)作短暫相關(guān)，或在發(fā)作之前（偏頭痛性癲癇，見于3%PWE），或更常見的，在癲癇發(fā)作之后（發(fā)作后頭痛，見于20-40%PWE）。理論上，妥泰和丙戊酸對偏頭痛以及局灶性和全面性癲癇均有預(yù)防效果。但在給予這些AEDs之前必須考慮到可能的風(fēng)險。妥泰——特別是大劑量開始或快速滴定——會使先前有心境障礙個人史或家族史的PWE發(fā)生抑郁的風(fēng)險增大。丙戊酸因抗癲癇譜廣，對偏頭痛和頭痛有預(yù)防作用以及穩(wěn)定心境和抗焦慮的特性，是一種理想的AED。但是，其潛在的嚴重且相對常見的致畸作用和對女性生育功能的影響限制了丙戊酸在育齡期女性中的使用。
此外，在快速滴定后大劑量AEDs的早期治療階段，頭痛是常見的不良反應(yīng)。而且，頭痛可以是某些AEDs（如拉莫三嗪）的不良反應(yīng)，即使在低劑量服用時。需要謹記酶誘導(dǎo)性AEDs可干擾包括鈣離子通道阻滯劑在內(nèi)的一些偏頭痛預(yù)防藥物，通過提高后者的清除率，從而持續(xù)降低其血清濃度。
AEDs可使神經(jīng)共病惡化：酶誘導(dǎo)性AEDs通過影響細胞色素P450系統(tǒng)可致動脈粥樣硬化。在一項研究中，不管是停用苯妥英或卡馬西平或換成無酶誘導(dǎo)性的AEDs（例如拉莫三嗪和左乙拉西坦），均可使一些有致動脈粥樣硬化作用的成分包括總膽固醇，LDL膽固醇，甘油三酯和C反應(yīng)蛋白顯著降低。此外，PWE停用卡馬西平，脂蛋白（a）水平下降，停用苯妥因，血同型半胱氨酸水平下降。這項研究的作者總結(jié)認為酶誘導(dǎo)性AEDs通過促進有致動脈粥樣硬化作用的化學(xué)物質(zhì)的合成使得心、腦血管疾病風(fēng)險增大。另一些學(xué)者的研究表明較弱的酶誘導(dǎo)劑奧卡西平（＞900mg/天）和妥泰（200mg/天）可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，說明致動脈粥樣硬化作用并不是強的酶誘導(dǎo)性AEDs所獨有。隨后的一項無酶誘導(dǎo)性AEDs的前瞻性研究也表明這些藥物與一些致動脈粥樣硬化作用的化學(xué)物質(zhì)的增加有關(guān)。值得注意的是，英國一項基于人群的研究表明癲癇病史會增加卒中風(fēng)險，AEDs的藥理作用是否參與其中尚無定論。
認知功能障礙通常與一些神經(jīng)共病相關(guān)，包括卒中，顱腦創(chuàng)傷，孤獨癥譜系疾病，多發(fā)性硬化和癡呆。大部分AEDs，當大劑量給藥時，與任一年齡段的PWE認知功能障礙相關(guān)；老年患者即使小劑量服用對也更容易出現(xiàn)認知方面的不良反應(yīng)，因為該年齡段的患者藥物清除率低。
已知像妥泰和唑尼沙胺這樣的AEDs可影響語言功能；特別是出現(xiàn)找詞困難，拼寫錯誤和記憶缺損。任一AED與丙戊酸合用都會使醫(yī)源性影響放大。
值得注意的是，與注意力不集中和記憶缺損相關(guān)的心境障礙共病也很常見。因此，心境障礙的篩查在評估AED或癲癇手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性認知功能不良事件中是必需的。
其他藥效學(xué)作用：從藥效學(xué)角度而言，伴或不伴神經(jīng)共病的PWE在治療時需謹記精神藥物的下列特性。首先，所有抗精神病藥物都有可能延長QT間期。第一代抗精神病藥物中，氟哌啶醇，氟奮乃靜和三氟拉嗪的風(fēng)險最高，而第二代抗精神病藥物中以齊拉西酮的風(fēng)險最高。考慮到PWE猝死的風(fēng)險升高，QT間期延長可能是其中一種發(fā)病機制，服用這些藥物的PWE需要在治療之前和達到目標劑量時行心電圖檢查。對于伴有與心血管疾病相關(guān)的神經(jīng)疾病的PWE，如癡呆或卒中史，重復(fù)心電圖檢查更為重要。其次，SSRIs和SNRIs可增加出血風(fēng)險，PWE服用抗血小板藥物或NSAIDs應(yīng)非常慎重。第三，SSRIs和SNRIs通過促進抗利尿激素的過度分泌導(dǎo)致低鈉血癥，需要監(jiān)測血清電解質(zhì)，特別是當患者同時服用利尿劑和卡馬西平，奧卡西平或艾斯利卡西平。最后，基于人群的研究發(fā)現(xiàn)SSRIs與骨量減少和骨質(zhì)疏松有關(guān)；除了補充維生素D3和鈣以外，還需要定期監(jiān)測骨密度，特別是服用酶誘導(dǎo)性AEDs的PWE。
5誰來治療這些共??？
理想情況下，所有伴精神共病的PWE應(yīng)轉(zhuǎn)診至精神?？漆t(yī)生，他們可以決定患者最佳的治療過程。遺憾的是，不論發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，公共醫(yī)療體系還是私立醫(yī)療體系，接受精神相關(guān)照護是有限的。PWE精神共病伴或不伴神經(jīng)共病的治療不能等到問題嚴重和復(fù)雜后再開始。
一種可能的解決方法是神經(jīng)科醫(yī)生可對一些簡單的，非難治的心境和焦慮障礙以及ADHD患者開始藥物治療，他們無高自殺風(fēng)險、人格障礙、藥物或酒精濫用、雙向障礙或精神分裂癥。在嘗試兩種不同的、有效劑量的抗抑郁藥物治療兩個療程后，心境障礙仍沒有緩解，可認為難治。PWE服用抗抑郁藥物后出現(xiàn)輕躁狂或躁狂癥狀，或患者有雙向障礙家族史，可懷疑存在雙向障礙。此外，15歲之前MDE發(fā)作的PWE有50%的幾率罹患雙向情感障礙。
綜上所述，神經(jīng)科醫(yī)生可給予藥物治療的精神共病包括：表現(xiàn)為MDE的心境障礙，惡劣心境和亞臨床抑郁發(fā)作，即有抑郁癥狀但是沒有達到另外兩種情況的診斷標準；表現(xiàn)為廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）和驚恐發(fā)作的焦慮障礙；伴多動的注意缺失癥，注意缺失及混合類型和成人型ADHD等。
PWE可在每次就診時通過完成兩種自評篩查量表輕松識別MDE和GAD。這些篩查量表可在5分鐘之內(nèi)完成，且有多種語言版本。其中癲癇抑郁量表（Neurologic Depressive Disorder Inventory in Epilepsy，NDDIE）專為PWE研發(fā)。NDDIE是一種包含六個條目的篩查工具，每項根據(jù)李克特量表評分（1-4）。如果評分＞15則懷疑有MDE。PWE中GAD的診斷廣泛采用患者健康問卷-廣泛焦慮障礙-7（Patient Health QuestionnaireGeneralized Anxiety Disorder-7）。其包括7個條目，根據(jù)李克特量表評分（0-3），如果評分＞10提示GAD。神經(jīng)科醫(yī)生可通過讓患者每次就診時完成這些量表來隨訪其對治療的反應(yīng)。
總結(jié)
本篇綜述回顧了先前的研究，很清楚地表明PWE癲癇發(fā)作之前或之后出現(xiàn)神經(jīng)精神共病的風(fēng)險增加。因此，在首次評估時早期識別這些共病和危險因素如精神癥狀家族史，對制定綜合的治療方案而言非常關(guān)鍵。癲癇的治療應(yīng)基于對相應(yīng)的發(fā)作類型和癲癇綜合征有效的AED、其不良反應(yīng)和以及對伴隨的內(nèi)科、精神和神經(jīng)疾病有治療或醫(yī)源性影響的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。同樣的，選擇治療精神和神經(jīng)共病的藥物的藥理學(xué)特性不僅要考慮其潛在的治療作用，還要考慮其對癲癇的影響。瀏覽簡單的注意事項列表（專欄1）便可確認在形成綜合的治療方案時患者病史的每個方面都已考慮到。正如對PWE來說癲癇不發(fā)作是藥物或手術(shù)干預(yù)的目標，精神共病的治療目標是使所有的精神癥狀能全部緩解。除了少數(shù)例外，大部分精神藥物在治療劑量內(nèi)對PWE是安全的，出現(xiàn)癲癇發(fā)作時并不需要停用這些藥物。
神經(jīng)共病是否會增加精神共病的風(fēng)險還有待研究。但是有效治療伴神經(jīng)共病的PWE的精神共病時，應(yīng)盡可能避免神經(jīng)共病的惡化。
專欄1 藥物選擇
癲癇患者選擇抗癲癇藥物和精神藥物時需考慮如下因素。
人口學(xué)數(shù)據(jù)
1. 性別
2. 年齡
3. 學(xué)歷
4. 職業(yè)
5. 婚姻狀況
癲癇相關(guān)資料
1. 發(fā)作類型
2. 癲癇綜合征
這種藥物治療可能會
1. 加重或改善合并的內(nèi)科疾?。?div style="height:15px;">
