通過(guò)幾十年研究已經(jīng)明確了宮頸癌的發(fā)生與高危HPV病毒感染密切相關(guān)，隨著宮頸癌篩查的廣泛開(kāi)展，明顯降低了宮頸癌的發(fā)病率，很多早期宮頸癌及癌前病變被發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確的病理診斷及分級(jí)對(duì)于臨床下一步的治療及處理至關(guān)重要。近年來(lái)，有關(guān)宮頸癌前病變的命名及分類發(fā)生了一些變化，本文將重點(diǎn)介紹這些變化以及對(duì)于病理診斷及臨床處理上的影響。
一、宮頸鱗狀上皮癌前病變
目前我們對(duì)于宮頸鱗狀細(xì)胞癌癌前病變使用最廣泛的病理診斷術(shù)語(yǔ)是宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，并且將其分為三級(jí)，即：CIN1，CIN2和CIN3, 其中CIN3級(jí)包括了以往的鱗狀上皮重度不典型增生與原位癌(carcinoma in situ，CIS)，這一命名系統(tǒng)旨在描述宮頸鱗狀上皮由異常增生向癌變方向發(fā)展的連續(xù)性形態(tài)學(xué)改變過(guò)程[1]。從2003年WHO分類正式推出，應(yīng)用已經(jīng)10余年了，雖然CIN命名系統(tǒng)較好的指導(dǎo)了臨床下一步的處理，但是在應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題。首先，CIN診斷術(shù)語(yǔ)將其定義為瘤變(neoplasia)， 即認(rèn)為無(wú)論其分級(jí)如何，都是腫瘤性病變。但是，實(shí)際上在HPV感染所導(dǎo)致鱗狀上皮病變中，有相當(dāng)一部分是一過(guò)性感染(如CIN1級(jí)病變)，它們大多為自限性且可消退。因此，將它們統(tǒng)稱為“瘤變”并不合適，特別是當(dāng)臨床醫(yī)生以及患者不能理解病變的真正性質(zhì)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度治療以及患者不必要的精神負(fù)擔(dān)。其次，在病理診斷中，對(duì)于CIN2級(jí)病變?cè)\斷的重復(fù)性較差，也就是說(shuō)不同病理醫(yī)生之間，或是同一名醫(yī)生在不同時(shí)間對(duì)于CIN2級(jí)病變的診斷差異性較大(Kappa值低)，有文獻(xiàn)報(bào)告，不同病理醫(yī)生對(duì)于CIN2級(jí)病變的診斷一致性僅為43%[2]。此外，從臨床目前規(guī)范的宮頸病變處理的流程來(lái)看，CIN1患者僅需進(jìn)行隨訪觀察，而CIN2以上的患者則需根據(jù)情況進(jìn)行臨床相應(yīng)的處理。從細(xì)胞學(xué)篩查診斷上，宮頸細(xì)胞學(xué)涂片的分級(jí)系統(tǒng)(Bethesda系統(tǒng))對(duì)于鱗狀上皮病變采用的是兩級(jí)分類。
基于以上的考慮，近年來(lái)逐漸在國(guó)際上傾向采用更加簡(jiǎn)單的兩級(jí)分類法對(duì)宮頸鱗狀上皮癌前病變進(jìn)行描述和診斷，2012年美國(guó)病理學(xué)會(huì)(CAP)和美國(guó)陰道鏡及宮頸病理學(xué)會(huì)(ASCCP)聯(lián)合發(fā)表了下生殖道HPV相關(guān)的鱗狀病變的命名標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projectfor HPVAssociated Lesions)，簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)AST計(jì)劃，在這項(xiàng)計(jì)劃中提出了對(duì)于包括宮頸在內(nèi)的下生殖道HPV感染相關(guān)的鱗狀上皮病變進(jìn)行命名的修訂，推薦采用鱗狀上皮內(nèi)病變(squamousintraepithelial lesion，SIL)來(lái)命名，并且將其分為兩級(jí)：即低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(Lowgrade suamous intraepithelial lesion, LSIL)和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(High grade suamous intraepithelial lesion ,HSIL)[3]。2014年出版的第四版WHO女性生殖系統(tǒng)分類中，在宮頸鱗狀細(xì)胞癌前病變中采用了這一命名方案， 其中LSIL的同義詞包括：宮頸上皮內(nèi)瘤變I級(jí)(CIN1)、輕度非典型性增生、扁平濕疣以及挖空細(xì)胞病等，而HSIL同義詞包括：宮頸上皮內(nèi)瘤變II級(jí)(CIN2)、宮頸上皮內(nèi)瘤變III級(jí)(CIN3)、中度非典型性增生、重度非典型性增生以及鱗狀上皮原位癌[4]，見(jiàn)表1。
鱗狀上皮內(nèi)病變的兩級(jí)分類方案這樣的分類，簡(jiǎn)便實(shí)用，使得病理診斷的重復(fù)性提高，并且也使得組織學(xué)分級(jí)與細(xì)胞學(xué)分級(jí)相互對(duì)應(yīng)。更為重要的是該分類方案較好地反映了HPV相關(guān)病變的生物學(xué)過(guò)程，能更好地指導(dǎo)臨床處理及預(yù)后判斷。80%左右LSIL由高危型HPV感染(HPV16和18型為主)所致，剩余的病例為低危型HPV感染(HPV6和11型)，且多數(shù)病例為一過(guò)性感染，大量的回顧性研究顯示，經(jīng)過(guò)活檢證實(shí)的LSIL整體預(yù)后良好，大部分病例會(huì)在一年之內(nèi)消失;而在HSIL中超過(guò)90%以上的病例感染的是高危型HPV，且研究數(shù)據(jù)顯示，如果不經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)闹委?，大約1/3HSIL可以在30年間進(jìn)展為癌[4]。因而，對(duì)于病理診斷為L(zhǎng)SIL,可隨診，不需要進(jìn)行手術(shù)切除宮頸，而HSIL則需要進(jìn)行臨床治療。
雖然新的命名及分類具有上述優(yōu)點(diǎn)，但是在病理診斷中也需注意，在LAST計(jì)劃中并非簡(jiǎn)單的將CIN2病變直接歸入HSIL中，因?yàn)楹芏嘁郧八\斷CIN2病變包含部分LSIL及部分HSIL。如何區(qū)分兩者，近年的研究顯示通過(guò)免疫組化染色檢測(cè)p16的表達(dá)情況，對(duì)于區(qū)別兩者有幫助。p16是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，參與細(xì)胞周期的調(diào)控。在HPV持續(xù)感染所致的高級(jí)別病變中p16呈連續(xù)大塊狀深棕色染色，而低級(jí)別病變p16可以陰性、或局限在中間及表層，因而在以下病理診斷情況下推薦使用p16免疫組化染色：①病理診斷需鑒別是HSIL還是不成熟鱗化、萎縮、修復(fù)性上皮增生等類似腫瘤病變時(shí);②病理組織學(xué)考慮CIN2病變時(shí);③細(xì)胞學(xué)或是HPV檢測(cè)有高危病變的可能性，但組織學(xué)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯病變時(shí)。
此外，雖然在臨床處理時(shí)，對(duì)于大部分HSIL進(jìn)行宮頸切除手術(shù)，但是對(duì)于年輕女性，特別是未完成生育的女性，涉及保留生育功能，并且研究顯示部分CIN2可能消退，因而不必都行宮頸切除，故在病理診斷中區(qū)分CIN2和CIN3仍有一定臨床意義，現(xiàn)階段建議在病理報(bào)告中將兩種命名方案都可列上，例如HSIL(CIN2)，或是HSIL(CIN3)等，以便于臨床進(jìn)行個(gè)體化的治療。
二、宮頸腺性病變
隨著宮頸病變的增加，宮頸病變篩查的范圍擴(kuò)大，宮頸腺性病變也越來(lái)越多的引起人們的關(guān)注。2003年第三版WHO分類將宮頸腺上皮前驅(qū)病變命名為：宮頸內(nèi)膜腺體異型(非典型)增生(Endocervical glandular dysplasia ，EGD)和原位腺癌(Adenocarcinoma in situ, AIS)[5]，也有學(xué)者將浸潤(rùn)前期病變命名為宮頸腺體上皮內(nèi)腫瘤(Cervical glandular intraepithelial neoplasia ，CGIN)，有將其分為三級(jí)的：CGIN1，CGIN2及CGIN3，也有將其分為兩個(gè)級(jí)別：低級(jí)別CGIN(low grade CGIN ，LCGIN)和高級(jí)別CGIN(Highgrade CGIN， HGCGIN)[6]。
而2014年第4版WHO分類對(duì)于腺上皮前驅(qū)病變的命名做了調(diào)整。僅將原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)列入前驅(qū)病變中，并將其定義為：這是一種具有惡性表現(xiàn)的腺上皮內(nèi)病變，如果不治療，具有明顯進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。與之同義的名稱是高級(jí)別CGIN(HGCGIN)，而第三版中的宮頸內(nèi)膜腺體不典型性或低級(jí)別CGIN，在此次分類中沒(méi)有單獨(dú)列出，只是在AIS中提及，并指出這類病變，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)界定不清楚，可重復(fù)性差，目前臨床尚不做進(jìn)一步處理。 如果在病理活檢中見(jiàn)到這類病變可以加做p16、Ki67、ER及PR免疫組化染色，當(dāng)病變顯示明確的p16彌漫陽(yáng)性、Ki67增生指數(shù)高且缺乏雌孕激素受體的表達(dá)，則認(rèn)為是形態(tài)不完全的AIS,臨床應(yīng)該按照AIS來(lái)處理。新版WHO分類在AIS中提出了一個(gè)新的病變：產(chǎn)生粘液的復(fù)層上皮內(nèi)病變(stratified mucinproducing intraepithelial lesion, SMILE)，屬于AIS的變型， 臨床處理上同AIS(表2)。
從臨床治療角度，病理活檢明確診斷為AIS的病例，應(yīng)行Leep或是錐切，完整送病理檢查，病理應(yīng)連續(xù)12點(diǎn)取材，關(guān)注病變是否為多點(diǎn)及跳躍性病變，切緣是否有病變累及。對(duì)于已經(jīng)完成生育且不再有生育要求的婦女，建議行子宮切除。對(duì)于保守治療的患者，應(yīng)進(jìn)行包括陰道鏡、細(xì)胞學(xué)及HPV檢測(cè)在內(nèi)的密切隨訪。
總之，有關(guān)宮頸癌前病變的新的命名及分類變化，較完整的反映宮頸病變的性質(zhì)，簡(jiǎn)化了分級(jí)，提出了一些輔助診斷標(biāo)記物，使得病理診斷準(zhǔn)確性及重復(fù)性提高，利于臨床進(jìn)一步的處理。目前，仍是學(xué)習(xí)及推廣階段，現(xiàn)階段在應(yīng)用新的名稱及分類時(shí)，盡量標(biāo)明傳統(tǒng)分類的名稱，如在診斷SIL時(shí)，相應(yīng)的“IN”名稱及分級(jí)也應(yīng)注上，以便于臨床逐步理解及掌握。
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