以CTLA-4和PD-1為靶點的免疫檢查點抑制劑為晚期腫瘤治療帶來了革命性突破，相當(dāng)比例的患者在接受免疫單藥或聯(lián)合方案治療后出現(xiàn)長期病情穩(wěn)定（SD），甚至完全緩解（CR）的情況，極大地改善了總生存，同時也觀察到免疫療法與傳統(tǒng)治療不同的特殊情況，例如“假性進(jìn)展”、“超進(jìn)展”、停藥時間遠(yuǎn)超藥品半衰期后病灶仍繼續(xù)減小等情形，這也給臨床研究者帶來了新的思考：
停止免疫治療的時機是什么？
腫瘤進(jìn)展或耐藥后是否立即更換方案？
CR后是否停止免疫治療？
下文將對以上問題對目前的文獻(xiàn)進(jìn)行強勢匯總。
1、疾病進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療
在前期的臨床試驗和真實世界治療中，根據(jù)研究設(shè)計或醫(yī)學(xué)研究者的評估，部分患者在初次影像學(xué)疑似進(jìn)展后被允許繼續(xù)免疫治療，其中包括一些可能的“假性進(jìn)展”、延遲反應(yīng)或真實進(jìn)展患者，針對這些研究數(shù)據(jù)，有學(xué)者對黑色素瘤、腎細(xì)胞癌或肺癌等癌種做了一些回顧性的分析，以評估進(jìn)展后繼續(xù)治療（treatment beyond progression ，TBP）的臨床益處及潛在安全性。
表1：進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療的部分癌種研究一覽表
表:2：Julia A Beaver等研究中包括的8個多中心
黑色素瘤抗PD-1抗體試驗摘要
a：記錄有進(jìn)一步進(jìn)展時，受試者必須停止治療；b：來自RECIST v1·1；c：來自 IrRC
在以上納入的8個多中心研究中，Checkmate066提供了一個難得的在一項隨機、雙盲、對照試驗中觀察TBP情況的機會。在該試驗中RECIST PD患者可以繼續(xù)接受指定的治療，即抗PD-1抑制劑或化療達(dá)卡巴嗪，兩組患者在持續(xù)盲法下都有獨特的TBP情況，而不僅僅只有免疫治療TBP結(jié)果，這些分析對于疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療的相關(guān)檢查終點和臨床方案規(guī)范建議提供了非常重要的參考。
418例總?cè)巳褐校?50例出現(xiàn)RECIST定義的PD， 納武單抗組59例接受TBP，達(dá)卡巴嗪組54例接受TBP。達(dá)卡巴嗪組非TBP的中位OS為9.6m（95％CI：6.9，11.8），其他組中位生存期在文章發(fā)表時尚未到達(dá)，但1年生存率可見。
納武單抗vs 達(dá)卡巴嗪1年OS率在TBP及非TBP中分別為：61%vs53%和62%vs37%，整個TBP的死亡率百分比相似，納武單抗vs達(dá)卡巴嗪為32％vs31％，在非TBP中化療死亡率更高，為29％vs54％。
Checkmate066 TBP人群OS：
納武單抗與達(dá)卡巴嗪組相似
Checkmate066 非TBP人群OS：
納武單抗組優(yōu)于達(dá)卡巴嗪
在以上展示的研究中，一部分患者在PD后繼續(xù)接受免疫治療的確會出現(xiàn)腫瘤縮小，但這類患者僅占TBP人群的11-19%（根據(jù)基線或RECIST PD不同參考時間點），大部分患者仍然進(jìn)展，由于臨床情況復(fù)雜，包括可能的“假進(jìn)展”或耐藥后局部聯(lián)合治療等患者，TBP人群更傾向于經(jīng)過謹(jǐn)慎評估和選擇的病人。同時，checkmate066 OS分析表明，納武單抗和達(dá)卡巴嗪組中接受TBP的患者具有相似的結(jié)局，盡管事后生存分析受到進(jìn)展時缺乏二次隨機化的限制，也許并非是免疫治療的長久獲益。這些均需要在今后的前瞻性隨機化臨床試驗中進(jìn)一步被證實。
2、治療完成或完全緩解后停止免疫治療
一些患者在臨床研究中完成了1-2年的治療后或CR后停藥，后期的人群隨訪數(shù)據(jù)顯示停藥后依然有相當(dāng)部分患者有持續(xù)響應(yīng)，停藥后復(fù)發(fā)的患者繼續(xù)用原免疫治療藥物，依然有不同程度的臨床獲益。
表3在治療完成或完全緩解后停止免疫治療的患者的發(fā)生率和結(jié)局
checkmate153是其中唯一隨機化前瞻性的研究，這些患者完成1年納武單抗治療無進(jìn)展后，被隨機分成2組：1組繼續(xù)納武單抗治療直到進(jìn)展，1組終止納武單抗治療，PFS的危險比為0.43，繼續(xù)治療組有改善的OS趨勢，危險比為0.63，這表明在NSCLC中PD-1抑制劑治療1年后中斷免疫治療為時過早。
3、各癌種假進(jìn)展及超進(jìn)展匯總
最初在接受伊匹單抗治療晚期黑色素瘤的臨床試驗中觀察到了”假性進(jìn)展“。可能的解釋包括持續(xù)的腫瘤生長直至發(fā)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及短暫的免疫細(xì)胞浸潤在腫瘤床中導(dǎo)致影像學(xué)見到的腫瘤負(fù)擔(dān)增大，后者的假說已在腫瘤活檢證實，其顯示為急性炎癥反應(yīng)。因此，對這類患者不要輕易就過早放棄免疫治療。
然而，通常報道的假進(jìn)展率不超過10%，在大多數(shù)情況下，首次反應(yīng)評估的影像學(xué)進(jìn)展基本反映出真實情況。
表4在選定的II / III期臨床試驗中接受PD1 / PD-L1抑制劑的患者的假進(jìn)展率
不同于“假進(jìn)展”的病灶會增大后縮小，并可以從免疫治療中獲益的情況，“超進(jìn)展”表現(xiàn)為病灶短時間內(nèi)進(jìn)展更快，預(yù)后不佳。但臨床上“假性進(jìn)展”及真實進(jìn)展往往較難區(qū)分。
通常“假性進(jìn)展”不伴有癥狀加重或體能狀態(tài)下降，影像學(xué)多見體外病灶同時進(jìn)展、較少出現(xiàn)新發(fā)病灶，而“超進(jìn)展”多伴有臨床癥狀的加重，單發(fā)或數(shù)個病灶同時進(jìn)展、出現(xiàn)新發(fā)病灶等。若不及時鑒別，可能會耽誤患者的治療，影響預(yù)后。
表5各研究中關(guān)于超進(jìn)展定義的標(biāo)準(zhǔn)
對于“超進(jìn)展”現(xiàn)象，目前尚不確定其與免疫治療相關(guān)或是腫瘤侵襲的自然進(jìn)程，一些回顧性的研究發(fā)現(xiàn)這類患者腫瘤攜帶EGFR和MDM2 / 4變異頻率較高，但仍存在爭議。盡早發(fā)現(xiàn)到這種患者特征，采用挽救性化療有助于改善OS生存期。
4、因irAE暫停免疫治療
重啟免疫治療需要根據(jù)免疫治療相關(guān)毒性進(jìn)行評估。
5、總結(jié)
由于免疫治療的特殊性，區(qū)分“假性進(jìn)展”和“真實進(jìn)展”對臨床工作者存在一定的挑戰(zhàn)。應(yīng)謹(jǐn)慎對待并考慮到以下患者：
①沒有出現(xiàn)免疫治療藥物相關(guān)的嚴(yán)重毒性情況；
②與疾病相關(guān)的癥狀有所改善（或在患有快速進(jìn)行性疾病的情況中穩(wěn)定下來）；
③病灶寡進(jìn)展等。
治療達(dá)到PR或CR的患者，停藥1年內(nèi)大部分患者仍有持續(xù)反應(yīng)，使用免疫治療超過1年的患者生存獲益會更大，但對于這類患者，圍繞何時停藥仍存在爭議，因為尚存在部分CR后復(fù)發(fā)的患者。
制定標(biāo)準(zhǔn)的免疫治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，尋找特異標(biāo)志物或采用聯(lián)合免疫治療提高免疫應(yīng)答等方向，仍是一個活躍的研究領(lǐng)域。有待更多前瞻性、隨機化的研究開展來解決這些問題。
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