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近年來肝細(xì)胞癌靶向聯(lián)合免疫治療取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，同時(shí)也面臨新的挑戰(zhàn)。目前針對(duì)肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療藥物，基本上是靶向治療和免疫治療平分秋色。

靶向治療，寶刀未老

從分子層面上來看，肝癌在實(shí)體瘤中可成藥靶點(diǎn)的比例非常低，可能跟肝癌的高度分子異質(zhì)性有關(guān)。肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的多因素、多步驟的過程，涉及到包括新生血管形成、微環(huán)境改變、細(xì)胞分裂增殖失控以及免疫系統(tǒng)的抑制等多個(gè)環(huán)節(jié)。從這個(gè)角度來講，多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶在促進(jìn)腫瘤增殖和生長、促進(jìn)新生血管形成、促進(jìn)轉(zhuǎn)移、抵抗凋亡中扮演著核心角色，因此，多靶點(diǎn)的TKI是一個(gè)比較好的靶向治療策略。

目前肝細(xì)胞癌一線和二線的多靶點(diǎn)藥物大多數(shù)都是多靶點(diǎn)的TKI，包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼、卡博替尼都是多靶點(diǎn)的TKI藥物。在二線藥物中，國外的雷莫蘆單抗（適用于甲胎蛋白大于等于400ng/ml以上的人群）以及我國的阿帕替尼是針對(duì)VEGFR-2的單靶點(diǎn)藥物。從所有的分子靶向藥物來看，要么是多靶點(diǎn)的，要么就是一些關(guān)鍵的單靶點(diǎn)，比如VEGFR-2。

除了REFLECT研究侖伐替尼以外，分子靶向藥物單藥的近期有效率大多在10%以下?；颊呱嫫诖蠖嘣谝荒曜笥?，所以分子靶向藥物單藥的總體療效并不是非常滿意。

免疫治療，方興未艾

另外一方面就是免疫藥物。隨著對(duì)免疫周期的深入理解，免疫循環(huán)中存在的一些激活或者抑制因子，使我們能夠找到免疫治療的一些切入靶點(diǎn)。從這個(gè)角度上來講，免疫治療實(shí)際上是針對(duì)腫瘤的一種廣譜的治療方式。根據(jù)目前匯總的分析，我們可以看到多個(gè)瘤種的研究發(fā)現(xiàn)PD-1/L1抑制劑的平均緩解率較低，單藥緩解率大約在20%左右。但是一旦有效，患者能夠獲得相對(duì)較長的生存期。

肝癌的突變負(fù)荷在所有實(shí)體腫瘤中是中等偏高的水平，理論上來講腫瘤的突變數(shù)越多，新生抗原越多，免疫治療的效果會(huì)越好。

但是肝臟也是一個(gè)較多與消化道血液以及與一些病原微生物長期接觸的器官，形成了偏耐受的、免疫抑制的微環(huán)境；同時(shí)，腫瘤也會(huì)產(chǎn)生一些適應(yīng)性的改變，使得免疫抑制因子上調(diào)。由此可見，肝癌的免疫耐受也是一個(gè)比較大的問題。

從目前數(shù)據(jù)來看，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥應(yīng)用到肝癌的有效率并不高，基本上在20%以下。兩個(gè)大型的三期臨床試驗(yàn)CheckMate-459以及KEYNOTE-240，無論是在一線還是二線，都未取得預(yù)期結(jié)果。

更重要的是，免疫單藥治療后患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展的比例往往超過30%，這是一個(gè)很大的問題。為什么會(huì)有這么多的患者出現(xiàn)免疫治療以后的進(jìn)展？甚至有一些病人的進(jìn)展可能還會(huì)超過化療和靶向治療后的進(jìn)展速度，也就是所謂的超進(jìn)展。超進(jìn)展在肝癌的免疫治療中是一個(gè)值得警惕的問題。

2020年ESMO報(bào)道的一項(xiàng)研究中，對(duì)1000多例來自中國的肝細(xì)胞癌患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，超過15%的患者表現(xiàn)出與已知超進(jìn)展相關(guān)的基因改變，提醒我們免疫治療單藥應(yīng)用以后的腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步將肝癌樣本進(jìn)行基因表達(dá)和免疫分型的分析顯示，24%的肝細(xì)胞癌患者的腫瘤和免疫通路是相關(guān)的，腫瘤組織中有比較多的淋巴細(xì)胞浸潤和炎癥相關(guān)的通路的激活，我們可以把這一類肝癌叫做免疫型肝癌。如果進(jìn)一步對(duì)免疫型肝癌進(jìn)行分析的話，可以發(fā)現(xiàn)1/3的患者屬于免疫耗竭型，2/3的患者屬于免疫激活型。免疫激活型的肝癌患者接受免疫治療后的效果更好，總體的預(yù)后也會(huì)更好，但是這類患者在整個(gè)肝癌人群中的比例僅占16%，是一個(gè)相對(duì)比較小眾的人群。

將這幾類肝癌患者的標(biāo)本做進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些腫瘤的新生抗原和突變數(shù)量與療效之間并沒有明確的相關(guān)性，甚至在免疫激活型的患者當(dāng)中，新生抗原還要更低，所以說基本上不能用這種方法來預(yù)測(cè)免疫治療的效果。同時(shí)CTNNB1高表達(dá)的肝癌的患者，和同類的研究結(jié)果相似，也是屬于免疫抑制的狀態(tài)，對(duì)免疫治療的應(yīng)答不是太好。所以我們還需要去探索更多的免疫治療biomarker。

目前我們?cè)谄渌麑?shí)體腫瘤里面積累的經(jīng)驗(yàn)，包括PD-L1表達(dá)、TMB、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）/錯(cuò)配基因修復(fù)（MRR）狀態(tài)以及腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞（TIL）、Treg細(xì)胞等，在肝癌的應(yīng)用中目前并沒有公認(rèn)的結(jié)論，而且MSI-H在肝癌比例非常低，所以說當(dāng)前臨床上還不能夠利用已知的一些biomarker來準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療的療效。

目前，臨床上主要依據(jù)一些臨床和病理的因素，包括患者的肝病背景等，比如合并病毒感染的肝癌患者，相比于酒精肝、脂肪肝等肝病背景的肝癌免疫治療效果更好。同時(shí)，我們也可以看到免疫治療具有一定的異質(zhì)性，無論是原發(fā)性肝癌還是轉(zhuǎn)移性肝癌，肝內(nèi)的病灶相對(duì)于肺轉(zhuǎn)移的病灶、相對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，退縮程度更小。此外，還有一些臨床因素，或多或少，能夠提供一些預(yù)測(cè)免疫治療的參考，包括激素、抗生素的使用、患者的體能狀態(tài)以及腫瘤分期等。但是這些并不是非常精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)因素，所以說我們還需要從宿主的因素、腫瘤的因素、內(nèi)外環(huán)境的因素去探索更多的biomarker。

考慮到肝癌患者有非較明顯的異質(zhì)性，包括同一患者不同腫瘤病灶的異質(zhì)性，甚至一個(gè)腫瘤病灶內(nèi)部的異質(zhì)性，組織取樣會(huì)存在一些偏差，如果液體活檢成熟以后，能夠找到更多的預(yù)測(cè)療效的biomarker，能夠更加準(zhǔn)確的提示患者的總體情況。

聯(lián)合治療，風(fēng)起云涌

目前內(nèi)科醫(yī)生手上有兩個(gè)武器，一個(gè)是靶向藥物，一個(gè)是免疫治療的藥物，兩類藥物各有千秋，比較實(shí)際的辦法是將兩者聯(lián)合使用，能夠達(dá)到既獲得比較高的有效率，又獲得比較長的緩解期的目的。

IMbrave 150和ORIENT-32兩個(gè)大型三期臨床研究分別針對(duì)全球人群和中國人群，將貝伐珠單抗聯(lián)合PD-L1或者PD-1單抗，無論是有效率還是生存期，相對(duì)于索拉非尼都取得了比較好的一個(gè)結(jié)果，而且不良反應(yīng)也是可以接受的。

更重要的是我們可以看到PD患者的比例，在IMbrave 150中只有19%，在ORIENT-32中是27%，而相對(duì)于前述的免疫治療單藥的進(jìn)展比例超過30%而言，我想這應(yīng)該是一個(gè)更好的治療方案。

當(dāng)然，我們也知道這兩個(gè)臨床研究的入排標(biāo)準(zhǔn)非?？量?，排除了出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比較高的患者人群，因此在臨床實(shí)際使用的時(shí)候需要我們特別警惕。同時(shí)，貝伐珠單抗對(duì)于接受轉(zhuǎn)化治療的患者會(huì)受到了一定的限制：貝伐珠單抗的半衰期大約為20天，如果應(yīng)用在圍手術(shù)期的話，一般要求間隔兩個(gè)半衰期，術(shù)前一般間隔4~6周，術(shù)后至少間隔4周。同時(shí)貝伐珠單抗的價(jià)格相對(duì)于TKI來講更貴一點(diǎn)，而且在肝癌的適應(yīng)癥尚未納入醫(yī)保。在我們西部真正能夠應(yīng)用到這兩個(gè)藥物治療的患者比例還是不太高的。

更多的組合集中在PD-1或者PD-L1單抗聯(lián)合TKI，除了這些研究以外，還有“幸?！苯M合——信迪利單抗聯(lián)合呋喹替尼，在肝癌的二線也有小樣本的研究。從這些研究結(jié)果來看，PD-1或PD-L1單抗聯(lián)合TKI總體的有效率和安全性還是不錯(cuò)的，但是比PD-1或PD-L1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的肝臟毒性更明顯，可能主要還是跟TKI的使用有更大的相關(guān)性。從療效上看，我個(gè)人更看好TKI聯(lián)合PD-1或者PD-L1單抗，因?yàn)橄鄬?duì)于貝伐珠單抗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）而言，TKI聯(lián)合CPI時(shí)的兩個(gè)單藥都是實(shí)際上有效的，而貝伐珠單抗的單藥，在肝癌的治療有效率比較低。其次，TKI藥物的可及性更好。第三，TKI圍手術(shù)期應(yīng)用的安全性更好。當(dāng)然，需要充分觀察患者的不良反應(yīng)，特別是肝臟毒性這也是臨床上更加值得注意的一個(gè)問題。目前我們還期待大型的三期臨床研究來驗(yàn)證這樣的一個(gè)idea，包括大家熟悉的“可樂”組合、“雙艾”組合，都需要去驗(yàn)證TKI跟免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的機(jī)制。

所以說從目前來看，抗VEGF，無論是大分子單抗還是小分子TKI，它跟免疫治療是否存在共性，還有待于更多的臨床研究來證實(shí)。

我們還應(yīng)該注意到一些不太理想的消息，包括COSMIC-312國際多中心的三期臨床研究， 6月份時(shí)公布了卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗相對(duì)于索拉非尼治療的結(jié)果：PFS有提升，HR值為0.63，但是總生存大概率是陰性結(jié)果。這也給我們目前非常期待的TKI聯(lián)合免檢查點(diǎn)抑制劑策略蒙上了一些陰影。COSMIC-312研究是一個(gè)國際多中心研究，包含了比較多的肝病背景的因素，存在較大的地域異質(zhì)性，同時(shí)臨床研究在進(jìn)行的過程中也遭遇到了新冠帶來的影響，特別是聯(lián)合治療組相對(duì)于單藥治療可能會(huì)受到更大的影響。此外，在該臨床研究進(jìn)行的時(shí)候，肝癌后線治療進(jìn)展較大，可能也會(huì)對(duì)總生存期產(chǎn)生一定的影響，需要我們進(jìn)一步關(guān)注。

另外的一個(gè)思路就是免疫聯(lián)合免疫，目前主要是CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗。CheckMate-040的隊(duì)列4探索了不同劑量和用法的納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗?？傮w有效率都不錯(cuò)，從生存期來看的話，NIVO1/IPI3組合的生存期最好，達(dá)到了22.8個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過了其他的2個(gè)劑量組。但是從不良反應(yīng)來看，NIVO1/IPI3組也帶來了比較大的不良反應(yīng)，需要我們臨床上更多的警惕。

更加令人期待的是另外一種CTLA-4單抗聯(lián)合PD-L1單抗（Tremelimumab+Durvalumab），去年ASCO報(bào)道了Study 22研究，從研究設(shè)計(jì)來看就非常有意思：在非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)高劑量的T+D能夠引起比較多的外周血T淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)這樣的療效和不良反應(yīng)相對(duì)來說是比較平衡的。理論上講單次負(fù)荷劑量的CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗可能實(shí)現(xiàn)比較好的免疫介導(dǎo)的臨床活性，同時(shí)也不增加毒副反應(yīng)。從Study 22研究結(jié)果來看，無論是近期有效率還是中位生存期，在T 300mg負(fù)荷加上常規(guī)劑量的PD-L1的組合中都是最好的。在這個(gè)基礎(chǔ)上進(jìn)行的HIMALAYA研究在上個(gè)月已經(jīng)披露了結(jié)果是陽性的，同時(shí)它的耐受性也是非常好的。

更進(jìn)一步的是在雙免的基礎(chǔ)上再聯(lián)合使用TKI，來源于CheckMate-040的隊(duì)列6研究：納武利尤單抗+卡博替尼對(duì)比納武利尤+伊匹木單抗+卡博替尼，從有效率來看，三藥聯(lián)合相對(duì)于兩藥聯(lián)合更高，PFS也更長，但是三藥并沒有明顯延長OS。究竟兩藥和三藥哪個(gè)更好，還有待于大樣本的臨床研究來驗(yàn)證。

從目前免疫治療的研究來看，基本上還是以免疫聯(lián)合靶向?yàn)橹髁?，免疫?lián)合免疫也嶄露頭角，同時(shí)還有聯(lián)合化療、聯(lián)合疫苗、聯(lián)合CAR-T、聯(lián)合溶瘤病毒等等的一些臨床研究。

在臨床實(shí)踐當(dāng)中我們會(huì)更多地把免疫用于與介入聯(lián)合、圍手術(shù)期的使用，或者聯(lián)合放療。最佳的聯(lián)合治療模式還有待于我們進(jìn)一步探索。

從理論上看聯(lián)合作用機(jī)制，PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗、聯(lián)合傳統(tǒng)的放療和化療、聯(lián)合抗血管生成藥物、聯(lián)合非血管靶向藥物等，都存在合理的協(xié)同作用機(jī)制。針對(duì)肝癌，我們可能會(huì)更加實(shí)際的選擇一些局部的治療，包括TACE、射頻和放療，理論上講都有潛在的聯(lián)合作用機(jī)制。

總結(jié)和展望

對(duì)于醫(yī)生而言，免疫治療帶給我們的一個(gè)新挑戰(zhàn)就是怎樣把各種治療手段應(yīng)用得更好、做好藥物的排兵布陣、更好的延長患者的生存期。越來越多的臨床研究將免疫治療用于圍手術(shù)期，我們?nèi)A西醫(yī)院目前也在針對(duì)borderline resectable（邊界可切除）的肝癌患者開展一些免疫聯(lián)合治療的臨床研究。我相信在接下來的兩三年當(dāng)中應(yīng)該會(huì)有新的研究結(jié)果供我們臨床參考。

從目前免疫治療的趨勢(shì)和展望來看，無論我們是在臨床應(yīng)用上面，還是在臨床研究設(shè)計(jì)上面，其實(shí)還是存在很多需要我們?nèi)リP(guān)注、去考慮、去解決的問題。同時(shí)也寄希望于新藥研發(fā)。

從晚期肝細(xì)胞癌一線治療來看，聯(lián)合治療是主流。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合VEGF單抗已經(jīng)在三期臨床研究得到了驗(yàn)證，更多的TKI聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗還需要三期臨床研究來證實(shí)，同時(shí)CTLA-4單抗聯(lián)合PD-1或PD-L1單抗雙免治療也是非常值得期待的組合。

在系統(tǒng)治療或者系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療決策時(shí)，需要對(duì)患者進(jìn)行更加精細(xì)的分層，充分考慮患者疾病的情況（患者的腫瘤負(fù)荷、腫瘤分布、腫瘤跟血管的關(guān)系等等）、患者身體狀況（PS評(píng)分、器官功能、合并癥等）、患者的biomarker狀況等綜合考慮患者的治療方案。

肝細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，它的肝病背景也是非常復(fù)雜的，同時(shí)也存在較大的異質(zhì)性，因此需要我們做更多的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究，以期更好的在臨床為我們的患者服務(wù)。

專家簡(jiǎn)介

李秋教授

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心副主任

四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）中西醫(yī)結(jié)合專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)腫瘤分子靶向治療專委會(huì)常務(wù)委員

四川省抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)主任委員

成都市醫(yī)學(xué)會(huì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員

專注于消化道惡性腫瘤的生物靶向治療、化療和綜合治療

主持多項(xiàng)863 課題、973 子課題、國家自然科學(xué)基金委及省部級(jí)科研項(xiàng)目

在Int J Cancer等雜志發(fā)表論著70多篇

主編人民衛(wèi)生出版社《腫瘤藥物治療方案及綜合評(píng)價(jià)》