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免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)極大地改善了肺癌病人治療狀況。但仍有部分早期有緩解的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)并產(chǎn)生獲得性耐藥。原發(fā)耐藥和獲得性耐藥與腫瘤的內(nèi)在和外在機(jī)制息息相關(guān)，是根據(jù)以往的反應(yīng)類型和發(fā)生時間來確定的，已經(jīng)成為了晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者獲得長期生存的最大臨床障礙。目前已經(jīng)在開發(fā)很多聯(lián)合療法以延緩或阻止對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的發(fā)生，包括阻斷免疫抑制信號，激活具有刺激功能的信號，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，靶向T細(xì)胞。根據(jù)不同的生物學(xué)耐藥機(jī)制來確定不同的療法在未來會是最理想的選擇。

先天性（原發(fā)）和獲得性（繼發(fā)）耐藥的概念是從其他抗癌治療中轉(zhuǎn)化而來，盡管其在化療，TKI等治療背景下有很好的界定，但在免疫耐藥的模式方面還缺乏明確的共識。最有影響力的共識則是最近腫瘤免疫治療協(xié)會（SITC）發(fā)表的三種不同的耐藥模式：原發(fā)耐藥，繼發(fā)耐藥，和因任何原因中斷的治療后進(jìn)展。

原發(fā)耐藥的定義是接受大于6周（2周期）但少于6個月的ICI治療后出現(xiàn)的進(jìn)展。疾病進(jìn)展則是指臨床獲益（持續(xù)6個月的客觀緩解或疾病穩(wěn)定）后的二次耐藥。ICI停用后的耐藥定義為包括和毒性有關(guān)或無關(guān)的耐藥，包含了完成計劃的治療方案后出現(xiàn)耐藥。有證據(jù)表明抗PD-1受體的結(jié)合會在最后一劑給藥后的2-3個月之后下降。因此，接受ICI治療獲益的患者，在停止治療后，從最后一次接受ICI治療后的12周內(nèi)出現(xiàn)的疾病進(jìn)展會被認(rèn)為是繼發(fā)耐藥。那些12周后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者可能會從ICI再挑戰(zhàn)中獲益。對于那些沒有在ICI治療中獲益的患者，治療中斷后出現(xiàn)的疾病進(jìn)展會形成原發(fā)耐藥。初始獲得客觀緩解（不包括SD）的患者出現(xiàn)的復(fù)發(fā)，無論發(fā)生時間如何都將被視為獲得性耐藥。

原發(fā)耐藥的原因包括抗原遞呈無效，T細(xì)胞啟動、激活、追蹤和遷移，T細(xì)胞共抑制受體和免疫抑制細(xì)胞在腫瘤內(nèi)過表達(dá)。腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（TME）在免疫治療暴露期間的適應(yīng)性變化是產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的機(jī)制。同樣，繼發(fā)耐藥也可由腫瘤細(xì)胞的克隆進(jìn)化所導(dǎo)致，這種進(jìn)化使他們獲得了影響抗腫瘤免疫反應(yīng)的特殊基因。

更為深入的是，這種具有免疫調(diào)節(jié)功能的基因的持續(xù)改變最終會導(dǎo)致新抗原的減少，影響T細(xì)胞的激活。包括JAK1和JAK2基因突變，PTEN缺失介導(dǎo)的PI3K激活，絲裂原活化蛋白激酶途徑的改變，包括抗原提呈通路，共抑制信號表達(dá)，MHC分子的表達(dá)。類似的，一些關(guān)鍵性的基因如β-catenin，TP53，LKB1和MYC擴(kuò)增會影響抑制性的TME。IFN信號的內(nèi)在缺陷是IFN介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)損傷的主要原因。相反，β-2-微球蛋白缺失影響MHC-1類分子表達(dá)進(jìn)而影響T細(xì)胞抗原識別。

腫瘤的外源性因素與TME相關(guān)。MDSCs，TAM，M2型巨噬細(xì)胞，Treg細(xì)胞可以損害免疫抑制和炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)之間的平衡。

不同的耐藥模式會影響后續(xù)的治療方案，獲得性耐藥的患者會通過增加輔助療法來恢復(fù)免疫敏感性，從而從免疫治療中獲益。

持久的臨床獲益是指對ICI的反應(yīng)模式，至少在6個月內(nèi)確認(rèn)部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）。相反，定義明確的ICI反應(yīng)的不良預(yù)后模式包括超進(jìn)展（HPD）和快速進(jìn)展（FP）

HPD的定義是一個有爭議的話題，目前應(yīng)用最廣的HPD的定義是腫瘤增長率或腫瘤生長動力學(xué)增加2倍以上的疾病進(jìn)展或相比于治療前的影像評估腫瘤增長率≥50%。治療6周內(nèi)發(fā)生的進(jìn)展定義為FP。

在一些臨床研究的亞組分析中，可以發(fā)現(xiàn)一些原發(fā)耐藥的臨床特征，有些還在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中得到過驗證，比如女性和不吸煙的患者從ICI治療中獲益不佳，但免疫聯(lián)合化療卻不受影響。ECOG≥2分，肝，胸膜，骨，腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量是療效的負(fù)向預(yù)測因素，這些都可以幫助識別那些可能會出現(xiàn)早期進(jìn)展或ICI治療有風(fēng)險的患者。一些特定基因突變也和免疫治療療效相關(guān)。EGFR，ALK，ROS1，RET和HER2基因是療效的負(fù)向預(yù)測因素，但KRAS，BRAF和吸煙者出現(xiàn)MET14跳躍突變則可能相反。STK11缺失和KEAP1突變可能與冷腫瘤相關(guān)，也可作為預(yù)后不利的因素。

CTLA-4是最早發(fā)現(xiàn)的免疫抑制靶點(diǎn)之一。在Checkmate 227和Checkmate 9LA研究中，Nivolumab加Ipilimumab聯(lián)合或不聯(lián)合短療程化療，無論組織類型PD-L1表達(dá)均提高了NSCLC患者的生存。Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab聯(lián)合化療的POSEIDON研究也顯示出了OS的獲益。但目前在肺癌當(dāng)中沒有雙免療法用于PD-1或PD-L1耐藥后療效的數(shù)據(jù)。

TIGIT與表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上的人類脊灰病毒受體結(jié)合抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能。Tiragolumab是一種靶向TIGIT的單克隆抗體，在與Atezolizumab聯(lián)合的II期研究CITYSCAPE和III期研究SKYSCRAPER-01中顯示出了良好的療效與安全性。另一種TIGIT抗體Vibostolimab單用或聯(lián)合Pembrolizumab使用也在I期的臨床研究中得到了更好的ORR和PFS。兩種藥物的復(fù)方制劑MK-7684A也正在進(jìn)行研發(fā)。其他針對VISTA，LAG3，TIM3和S15等共抑制信號的藥物也都在進(jìn)行早期試驗，顯示出了令人鼓舞的安全性和有效性。

·  免疫激動劑

針對共刺激分子的嘗試是以激動性抗體為基礎(chǔ)，可以增加免疫細(xì)胞的克隆性擴(kuò)展和促進(jìn)向效應(yīng)表型的轉(zhuǎn)變。但是，如OX40，CD137，CD40，ICOS和GITR等腫瘤壞死因子家族的激動劑作為單一療法在臨床上都未能顯示出理想的效果，但聯(lián)合治療初步的活性數(shù)據(jù)和耐受性還是令人鼓舞。

·  T細(xì)胞致敏：T細(xì)胞工程和疫苗

使T細(xì)胞致敏的方法包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法和嵌合抗體T細(xì)胞療法和個體化疫苗。TIL是從腫瘤組織中分離出來進(jìn)行擴(kuò)增和選擇以識別腫瘤抗原。單藥或聯(lián)合ICI，針對未經(jīng)治或ICI耐藥的多項實(shí)體瘤研究都顯示出了療效。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法由T淋巴細(xì)胞組成，它被設(shè)計成表達(dá)來自抗體的合成腫瘤抗原受體，不需要MHC提呈來識別抗原。雖然在血液腫瘤當(dāng)中顯示出了很好的療效，但到目前在實(shí)體瘤當(dāng)中還沒有明顯的活性。

基于腫瘤特異性新抗原疫苗是增強(qiáng)T細(xì)胞活性的另一種策略。一項NEO-PV-01疫苗聯(lián)合Pembrolizumab的早期試驗正在進(jìn)行。

·  靶向VEGF

VEGF對腫瘤免疫有著深遠(yuǎn)的影響。機(jī)制包括抑制樹突狀細(xì)胞成熟和抗原遞呈，通過上調(diào)PD-L1和PD-L2，免疫抑制介質(zhì)如IDO-1，IL-6，IL-10抑制T細(xì)胞活性，分泌調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，MDSC細(xì)胞的招募。

針對VEGF的單抗和小分子靶向藥物已經(jīng)被廣泛使用。Bevacizumab聯(lián)合Atezolizumab和化療的IMpower150研究顯示出了明顯的OS獲益，其他單抗如Ramucirumab和小分子抑制劑如Lenvatinib，Sitravatinib，Nintedanib和Axitinib也在一線或ICI耐藥的NSCLC研究當(dāng)中驗證其療效。一項Sitravatinib聯(lián)合Nivolumab的針對ICI耐藥患者的III期臨床研究正在進(jìn)行，前期結(jié)果顯示出了良好的腫瘤退縮率和治療時間。

·  細(xì)胞因子

直接靶向細(xì)胞因子的一些研究也正在進(jìn)行。IL-1β引起了臨床醫(yī)生的極大興趣?？笽L-β單抗Canakinumab也在積極地進(jìn)行臨床試驗，但遺憾的是針對ICI耐藥患者的III期研究CANOPY-2未能使患者獲得OS獲益。目前，該藥物與免疫+化療的聯(lián)合方案在術(shù)后輔助患者中的臨床研究正在進(jìn)行。

靶向IL-10和TGF-β的研究也令人失望，Pegilodecakin在和ICI的聯(lián)用的CYPRESS1和CYPRESS2研究也沒有顯示出ORR和OS獲益，其引發(fā)的毒性也更引人關(guān)注。靶向TGF-β和PDL1的雙功能蛋白Bintrafusp alfa的III期研究Lung-037也中斷。IL-2通路的藥物也正在研發(fā)當(dāng)中。

·  其他靶向TME策略

IDO的活性決定了Treg細(xì)胞的分化，但I(xiàn)DO抑制劑與Pembrolizumab的研究效果不佳。組蛋白去乙?；敢种苿￢orinostat和Entinostat和RORγ激動劑也在針對ICI耐藥患者進(jìn)行臨床研究。最后，腸道菌群也是一個新興的研究方向，改變腸道微生物可能會逆轉(zhuǎn)ICI抗性。

總之，免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和其與TME的動態(tài)相互作用，加上腫瘤的克隆進(jìn)化與選擇壓力，是影響免疫反應(yīng)和長期獲益的主要原因。更標(biāo)準(zhǔn)的耐藥定義，與更全面的基因組測序以評估免疫基因特征，在未來將會更有助于臨床研究設(shè)計和實(shí)踐應(yīng)用。