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目前，隨著肺癌系列致癌驅(qū)動基因的相繼確定，肺癌分型已經(jīng)由單純的病理組織學(xué)分類進(jìn)一步細(xì)分為基于驅(qū)動基因的分子分型。那么臨床上，哪些肺癌患者需要進(jìn)行基因檢測？又該如何選擇基因檢測？本期“名醫(yī)功夫茶，宋讀新進(jìn)展專場”，南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院宋勇教授將為大家分享臨床基因檢測的實踐經(jīng)驗。

宋勇教授：對于可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者來說，術(shù)后到底要不要基因檢測，其根本在于這類患者術(shù)后是否能從分子靶向治療中獲益。長期以來，臨床醫(yī)生在研究和實踐中進(jìn)行了大量的探索，希望能夠找到證據(jù)證明，驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者可以從術(shù)后分子靶向治療中獲取更好的生存。到目前為止，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的就是EGFR突變患者。而ALK、ROS1等驅(qū)動基因的臨床研究正在進(jìn)行中，相信未來也會有一個明確的答案。

目前，針對EGFR突變患者的術(shù)前新輔助治療以及術(shù)后輔助治療都有很好的臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時，這些研究基本上都是由中國學(xué)者領(lǐng)導(dǎo)完成的。包括ADAURA研究（注：ADAURA研究發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑，術(shù)后奧希替尼輔助治療將患者2年內(nèi)死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了79%）在內(nèi)的一系列大型臨床研究表明，如果選擇合適的藥物，IB-IIIA期的患者可能從術(shù)后分子靶向輔助治療中獲益。總體上，IB-IIIA期的患者非常有必要進(jìn)行基因檢測，其中EGFR、ALK、ROS1是需要重點關(guān)注的幾個基因。

宋勇教授：需要確定的是鱗癌的診斷是基于大標(biāo)本還是小標(biāo)本得出的。如果是手術(shù)標(biāo)本診斷的鱗癌，一般不推薦做驅(qū)動基因檢測，因為目前治療相關(guān)驅(qū)動基因主要還是發(fā)生在腺癌中。

而在小標(biāo)本診斷的情況下，這部分組織可能并不能反映整體腫瘤組織的狀態(tài)，尤其是對于混合性腫瘤組織來說，鱗癌的診斷不一定完全正確。同時，臨床實踐也告訴我們，有部分鱗癌患者基因檢測能發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因陽性，療效也比較好。因此，小標(biāo)本診斷鱗癌的患者可考慮進(jìn)行基因檢測。

宋勇教授：臨床上，ARMS法的檢測范圍大概在10個基因左右，而這10個基因之外的伴隨突變?nèi)绾危珹RMS法檢測卻無從得知。事實上，一線EGFR-TKI耐藥的原因，主要就是合并伴隨突變，如TP53、PIK3CA等等。這些都是患者出現(xiàn)原發(fā)耐藥的機(jī)制，或者無進(jìn)展生存期（PFS）較短的原因。

而高通量的二代測序（NGS）可以一次解決這些問題，可以提前預(yù)測患者是否可能會出現(xiàn)耐藥情況，在一線治療時加以考慮，或者采用聯(lián)合用藥方案改善患者的PFS。

因此，臨床上不僅要通過基因檢測，將靶向治療受益的患者挑出來，還要提前預(yù)知靶向治療效果不好的患者，合理地調(diào)整治療方案。這也就是所謂的沒有最精準(zhǔn)，只有更精準(zhǔn)。

宋勇教授：目前，基因檢測的樣本主要有兩種，一是基于組織的檢測，直接對腫瘤組織或脫落細(xì)胞進(jìn)行檢測。對于組織學(xué)檢測來說，只要標(biāo)本質(zhì)控達(dá)標(biāo)、方法可靠，NGS結(jié)果便是可靠的。第二種情況，當(dāng)組織樣本無法獲取或標(biāo)本量較少無法進(jìn)一步進(jìn)行NGS檢測時，液體活檢便可以作為一種對組織NGS檢測的補充。

而對液體活檢結(jié)果的解讀，如果結(jié)果是陽性，那么我們可認(rèn)為這一結(jié)果是準(zhǔn)確的。但是，如果檢測結(jié)果是陰性的，我們就需要好好甄別，仔細(xì)思考，要考慮有假陰性的可能性。

此外，一般來說，胸腔積液等體液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）含量會比外周血豐富，因此檢測陽性率、豐度會比外周血高一些。在無法獲取組織標(biāo)本的情況下，如果存在癌性胸腔積液、心包積液等，可優(yōu)先選擇這些來進(jìn)行檢測。當(dāng)然，液體活檢也有無創(chuàng)、連續(xù)動態(tài)檢測的優(yōu)勢，在疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)預(yù)測等方面具有一定的優(yōu)勢。

宋勇教授：臨床上，我們經(jīng)常會遇到樣本量比較少的的情況，因為在某些情況下，臨床醫(yī)生只能取到少量的樣本。因此，如何將有限的樣本盡可能地利用起來獲取更多的信息，也是臨床上非常關(guān)注的問題。

對此，我有兩個建議。第一，臨床醫(yī)生經(jīng)常會遇到這樣的問題，在做完一系列免疫組化后發(fā)現(xiàn)組織標(biāo)本不夠做分子檢測了。所以，鑒于標(biāo)本的有限性，如果能夠非常明確其病理分型，應(yīng)避免再進(jìn)行更多的免疫組化指標(biāo)檢測。第二，在檢測方法上，如果條件允許，優(yōu)先做高通量的NGS檢測，對常見的靶點進(jìn)行全面檢測。之前在基因檢測專家共識巡講活動中，與其他專家們討論后大家一致認(rèn)為，如果有條件，盡量一次解決問題。因為，如果選擇小通量、單基因的檢測，一旦結(jié)果是陰性，需要了解更多的基因變異情況，就沒有組織再進(jìn)行檢測了。

宋勇教授：首先，TMB作為免疫治療的biomarker還需要更充分的臨床證據(jù)。因為TMB和PD-L1不同 ，PD-L1臨床上一致性研究很多，絕大多數(shù)臨床研究都證實PD-L1是可以預(yù)測免疫檢查點藥物療效的。

雖然早期的一些研究表明，TMB和免疫治療療效之間有關(guān)系，但是隨后的包括KEYNOTE-189、KEYNOTE-021（注：2019年WCLC大會上，這兩項III期臨床研究都表明，TMB與免疫聯(lián)合化療的療效無關(guān)）在內(nèi)的大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于聯(lián)合治療來說，無論是免疫聯(lián)合免疫還是免疫聯(lián)合化療，目前的證據(jù)顯示TMB的預(yù)測價值尚有限。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南雖然推薦了TMB，但是同時也加了一條提示，目前還沒有形成專家共識。因此我們在臨床上選擇biomarker的時候還需謹(jǐn)慎。但我也相信，由于免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，免疫治療的療效預(yù)測未來一定是多指標(biāo)組合綜合評估的時代。

宋勇教授：在PD-L1最初的研究中，我們可以看到，研究人員采用的抗體克隆號是不一樣的，既有22C3，也有142等等一系列的抗體。當(dāng)時，如果要用某種免疫藥物，一定要做相應(yīng)抗體的檢測。但是，現(xiàn)在我們已經(jīng)走過了這一階段了。候選抗體應(yīng)越少越好，抗體多了人們反而不知道如何選擇。目前已經(jīng)有一個相對比較確定的方案來解決這個問題。例如常用的22C3就是一個比較好的選擇。

此外，在方法學(xué)上，我們也需要注意兩點。首先，如果我們?nèi)〉降臉颖痉浅Ｐ?，那么由于腫瘤空間異質(zhì)性的原因，可能無法反映整個腫瘤組織。其次，PD-L1的表達(dá)在腫瘤治療過程中也是動態(tài)變化的，因此，我們一定要在進(jìn)行免疫治療前拿到組織樣本進(jìn)行實時檢測。

宋勇教授：目前中國的基因檢測公司是全球最多的，檢測水平和檢測質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)象肯定也存在。對于循證醫(yī)學(xué)來說，如果有專家共識，就遵循專家共識；如果有更高級別的證據(jù)，就編寫指南，按照指南操作。而最高級別的證據(jù)，就是規(guī)范了，也就是國家管理部門制定的規(guī)范。

目前，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)批準(zhǔn)了一些NGS檢測產(chǎn)品。因此，大家在選擇基因檢測產(chǎn)品時，可以優(yōu)先選擇國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的項目。而對于NGS檢測來說，目前還需要時間去完善整個流程，未來國家藥監(jiān)局也一定會制定相應(yīng)的規(guī)范。

宋勇教授：臨床上，確實有部分患者主觀排斥二次活檢。此時，廣大臨床醫(yī)生需要從兩個方面去解決這個問題。

首先醫(yī)生自己的思想認(rèn)識需要提高，要讓患者清楚的知道，再次活檢是非常有必要的。實際上，患者的依從性和醫(yī)生的信心以及醫(yī)生的溝通技巧都是有關(guān)系的。因此，病人的依從性其實不只是病人單方面的問題，實際上醫(yī)患雙方都有責(zé)任。

其次，要充分評估檢測從技術(shù)層面能否實現(xiàn)。目前，隨著人們對基因檢測認(rèn)識的高度一致，呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、放療科等等相關(guān)科室在肺癌穿刺這方面確實做得很優(yōu)秀。然而，問題是，即使大家穿刺都做得非常好，但是對于彌漫性進(jìn)展、病灶非常小或者病灶就在血管旁邊位置非常深的地方，我們依舊無法拿到組織樣本。雖然磁導(dǎo)航等新技術(shù)等可以幫助我們拿到組織樣本，但是耗時耗力。因此，這個時候，可以選擇液體活檢作為一個替代方案，無論是針對驅(qū)動基因還是免疫治療，都有一定的價值。

專家簡介

宋勇 教授

• 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任

• 南京大學(xué)呼吸病學(xué)研究所所長

• 南京大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、東南大學(xué)博士研究生導(dǎo)師 

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會呼吸病分會候任主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會全國委員（中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會肺癌學(xué)組委員）

• 南京醫(yī)學(xué)會呼吸分會主任委員  

• 《Translational Lung Cancer Research》雜志（SCI收錄)主編 

姚艷雯

姚艷雯，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院。江蘇省醫(yī)學(xué)會呼吸分會青年委員。發(fā)表SCI論文10余篇，其中以第一作者（含共同第一作者）發(fā)表9篇。主持國家自然科學(xué)基金青年基金一項。入選2016江蘇省“科教強衛(wèi)工程”青年人才， 作為第四完成人獲得2016年教育部科技進(jìn)步二等獎。掌握常見呼吸系統(tǒng)疾病的診療，主要從事肺癌的基礎(chǔ)和臨床研究。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道